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raquelserrano

La proteína midquina, posible nueva diana para terapia contra el glioblastoma

Oncología

raquelserrano
20/ 05 / 2020

Estudio español que publica ‘Theranostics’

El glioblastoma es un tumor cerebral muy agresivo.
El glioblastoma es un tumor cerebral muy agresivo.

La proteína midquina (MDK) y su receptor, la quinasa de linfoma anaplásico (ALK) en las células madre iniciadoras de tumores del glioblastoma (GICs), parece jugar un papel relevante en un tipo de tumor cerebral muy agresivo, el glioblastoma, según los datos publicados en ‘Theranostics’ a los que ha llegado el grupo de investigación de Guillermo Velasco, del Departamento de Bioquímica y Biología Molecular de la facultad de Biología de la Universidad Complutense de Madrid, y jefe de Grupo del Instituto de Investigaciones Sanitarias del Hospital Clínico San Carlos (IdISSC) de Madrid.

A pesar de su baja incidencia -de 1 a 4 casos por cada cien mil habitantes- el glioblastoma es el tumor cerebral más agresivo por su alta resistencia a las terapias antitumorales, por lo que el hallazgo o desarrollos de nuevos marcadores, así como de nuevas terapias más efectivas es esencial para los enfermos.

Elevada resistencia antitumoral 

En el trabajo, resultado de ocho años de estudio, se indica que las GICs son particularmente resistentes a la mayor parte de los tratamientos antitumorales y permanecen en la zona del tumor tras su resección, siendo por tanto responsables de las recaídas que ocurren casi en el 100% de los pacientes con esta enfermedad.

No es la primera vez que se identifica esta proteína en tumores cerebrales malignos, ya que un estudio previo del citado grupo identificó que la MDK estaba altamente expresada en tumores cerebrales malignos, además de los datos de trabajos de otros equipos en la misma dirección. Sin embargo, el nuevo análisis aporta la novedad de que  se ha encontrado que “la actividad se debe, al menos en parte, a la elevada expresión de esta proteína que muestran las células iniciadoras de gliomas, propuestas como responsables de las recidivas características de estos tumores”, indica Velasco a DM. 

Las células iniciadoras de gliomas se proponen como responsables de las recidivas 

El estudio demuestra  que los niveles de la proteína midquina están elevados en las células GICs y que esta proteína podría ser un biomarcador de mal pronóstico en este tipo de tumores. De igual forma, se ha observado que la MDK  puede ser una diana terapéutica para el tratamiento del glioblastoma. “Los datos muestran que la inhibición de la señal que produce la MDK bloquea la replicación de las GICs. Más aún, cuando combinamos la inhibición de la MDK o de su receptor ALK con temozolomida -el fármaco que se utiliza habitualmente para el tratamiento del glioblastoma-) o con THC o THC y CBD -dos cannabinoides con los que trabajamos habitualmente en el laboratorio- podemos eliminar completamente esta población de células GICs”.

Experimentos desarrollados en modelos animales de glioblastoma también confirman que el bloqueo de la señal a través del eje MDK/ALK produce un potente efecto antitumoral ‘per se’ y potencia la acción de la temozolomida.

Útil para decidir la variación o intensificación terapéutica 

La  actividad de esta proteína no se estudiaba de forma habitual en el manejo general de estos tumores, aunque cada vez está adquiriendo más importancia como posible biomarcador en distintos tipos de tumores. Al configurarse como de mal pronóstico, Velasco considera, con todas las lógicas precauciones, que “podría ser útil para decidir una variación en la intensidad o tipo de tratamiento de un paciente con un tumor cerebral agresivo. Una de esas opciones podría ser por ejemplo bloquear farmacológicamente la señalización a través del eje MDK/ALK”.

 

Sobre si esta novedosa propuesta podría variar definitivamente los abordajes clínicos para este tumor cerebral, el investigador recalca que “es todavía pronto para poder afirmarlo  rotundamente. Si pensamos que la detección de niveles elevados de MDK, bien en muestras de tumores resecados o bien en suero de pacientes mediante ELISA,  podría ser una forma de detectar una mayor resistencia a las terapias contra el glioblastoma”.

Análisis colaborativo 

No obstante, destaca que para tratar de aclarar este punto el grupo ya tiene planificada, en colaboración con el Grupo Español de Investigación en Neurooncología (GEINO), la valoración de los niveles de MDK en muestras procedentes de pacientes con glioblastoma, en las que se estudiará “si los niveles de MDK son mayores en aquellos pacientes que peor respondieron a los tratamientos en determinados ensayos clínicos. En cualquier caso, efectivamente pensamos que interferir con la vía de señalización de la MDK, inhibiendo ALK, por ejemplo, puede ser una forma de evitar ese mecanismo de resistencia en glioblastomas”.

En ese sentido, Velasco espera que los resultados de un ensayo clínico que también ha llevado a cabo recientemente GEINO en varios hospitales españoles – y que está previsto que se publique en los próximos meses – analizando el efecto del crizotinib (un inhibidor farmacológico de ALK ty MET) en combinación con temozolomida y radioterapia puedan contribuir a aclarar esta cuestión.

En el trabajo, base de la tesis de Israel López Valero, primer autor del artículo y en cuyo desarrollo han participado grupos de otros centros de investigación, también se ha identificado el mecanismo por el que la MDK regula la capacidad de autorrenovarse de las GICs, una característica típica de las células madre tumorales que les permite permanecer en los tumores y dar lugar a las recaídas. «Dicho efecto se debe a la capacidad de la MDK y su receptor para controlar la activación de la autofagia y la degradación del factor de transcripción SOX9».

 

El glioblastoma es uno de los tumores cerebrales más agresivos por su elevada resistencia a los tratamientos actuales. Una proteína, la midquina, puede ser una nueva herramienta terapéutica con valor añadido como biomarcador de mal pronóstico

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Raquel Serrano. Madrid

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España valida un test de detección de anticuerpos específicos contra la Covid-19

Microbiología y Enfermedades Infecciosas

raquelserrano
19/ 05 / 2020

El 12 de Octubre de Madrid, único centro que participa en el ‘Solidarity II’ de la OMS

Uno de los equipos del Hospital 12 de Octubre que valida el test de la OMS.
El equipo de Rafael Delgado, a la izquierda, es uno de los que valida el test de anticuerpos propuesto por la OMS.

El Hospital 12 de Octubre, de Madrid, único centro español que participa en el estudio coordinado por la Organización Mundial de la Salud (OMS) para validar un test de detección de anticuerpos específicos frente a la Covid-19, el proyecto internacional Solidarity II Serology International Network, ya ha ha analizado las muestras de 250 profesionales voluntarios con diferentes niveles de exposición a la infección con el objetivo de validar un test de detección de anticuerpos específicos frente a esta enfermedad e investiga también la duración de la inmunidad en el organismo.

El 12 de Octubre forma parte del grupo formado por 100 centros y laboratorios mundiales especializados que han sido seleccionados por la OMS para testar la prueba, al ser capaces de fabricar la proteína específica del SARS-CoV-2 (la S Spike-espícula), que es la responsable de la entrada del virus en la célula y el componente del virus frente al que actúan la mayoría de los anticuerpos protectores del organismo.

Novedoso procedimiento 

La técnica que se está probando ha sido desarrollada por dos de los centros más reconocidos en investigación sobre coronavirus, el Hospital Mount Sinai de Nueva York, Estados Unidos, y la Universidad Erasmus de Rotterdam, Países Bajos. Emplea un novedoso procedimiento caracterizado por su gran sensibilidad y especificidad, ya que mide la inmunidad específica frente SARS-CoV-2-, responsable de la pandemia Covid-19, en comparación con otras técnicas que pueden tener falsos positivos, debido a la respuesta a los diferentes coronavirus estacionales humanos.

Será utilizada solo por los laboratorios de la red, ya que de momento no se comercializa. En el citado hospital, el trabajo está coordinado por el grupo de investigación de Virus Emergentes del Instituto de Investigación del Hospital i+12, en colaboración con los servicios de Microbiología, coordinado por Rafael Delgado, y Medicina Interna, por Carlos Lumbreras.

 

Hasta el momento, se ha analizado la respuesta inmune de 250 profesionales voluntarios divididos en dos grupos: uno formado por los que han tenido infección confirmada mediante prueba PCR, y otro, por los que, sin diagnóstico de infección, han estado expuestos al virus en función del trabajo desarrollado durante la pandemia.

Los resultados preliminares de Solidarity II son prometedores y hacen prever que la técnica pueda estar disponible para su realización a gran escala en los próximos meses. La intención de la OMS es que esta red internacional de centros facilite la realización de las pruebas a un mayor número de laboratorios en cada uno de los países participantes, transfiriéndoles protocolos y reactivos hasta que los sistemas puedan estar disponibles y ser comercializados. Por parte del Hospital 12 de Octubre, y tras los resultados obtenidos en la muestra de profesionales voluntarios, esta prueba es la elegida para extender el estudio de inmunidad en el centro.

El Hospital 12 de Octubre, de Madrid, participa en un estudio de la OMS sobre detección de anticuerpos específicos frente a la Covid-19. Ya ha analizado 250 muestras de profesionales expuestos a la infección con resultados fiables.

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Redacción. Madrid

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La proteína ACE2, punto de partida de un ensayo español para fármaco anti-Covid19

Microbiología y Enfermedades Infecciosas

raquelserrano
12/ 05 / 2020

Señuelo para impedir la entrada del virus

Investigadores españoles desarrollan un fármaco para la Covid-19
De izquierda a derecha, en primera fila, Alberto Marina, Santiago Ramón y Jerónimo Bravo. Detrás, Fernando Gil, José Luis Llácer, Vicente Rubio, Ignacio Fita y Clara Marco.

El Centro de Investigación Biomédica en Red (CIBER) ha recibido una nueva ayuda del Fondo Covid-19, concedida por el Instituto de Salud Carlos III (ISCIII), para apoyar un proyecto de diseño de variantes del receptor del virus SARS-CoV-2, la proteína ACE2, que puedan ser utilizadas como medicamento contra la Covid-19.

Numerosas investigaciones ya han evidenciado que el virus SARS-CoV-2, causante de la enfermedad Covid-19, se introduce en las células humanas gracias a un enzima denominado ACE2, muy abundante en las células pulmonares. Este enzima, que juega un papel crítico en el control de la presión arterial, se localiza en las membranas exteriores de las células. El virus utiliza una proteína que tiene en sus espículas o púas exteriores (la proteína S) como llave para unirse a la proteína ACE2 e introducirse en la célula.

Este conocimiento originó, desde el principio de la pandemia, un intenso debate en torno a si la administración de fármacos que intervienen en la activación de esta proteína y si los pacientes que tomaban IECAs y ARAII para el control de su HTA, así como de otras enfermedades cardíacas, estaban más o menos expuestos a la acción del virus, así como si estos agentes ejercían o no algún tipo de protección. Hasta el momento, la conclusión más evidente de todos los estudios es que los pacientes no deben abandonar los tratamientos prescritos para el control de su enfermedad de base. 

Un ‘superseñuelo’ para la puerta de entrada

El estudio, coordinado por Alberto Marina y Vicente Rubio, investigadores del Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CiberER) en el Instituto de Biomedicina de Valencia del CSIC (IBV-CSIC), “busca diseñar variantes de la proteína ACE2 inactivas, solubles y con gran afinidad por SARS-CoV-2 que administradas en grandes cantidades a los pacientes actúen como señuelo inhibiendo la entrada del coronavirus a la célula sin producir ningún otro tipo de efecto biológico”, señalan ambos investigadores.

Partiendo del conocimiento de la estructura tridimensional de ACE2 en complejo con la proteína S del SARS-CoV-2, el equipo diseñará variantes de la forma soluble de ACE2 con gran avidez por SARS-CoV-2 y por lo tanto con capacidad mejorada de bloqueo. Asimismo, el proyecto pretende que las variantes del enzima diseñadas sean catalíticamente inactivas y tengan una elevada estabilidad para evitar efectos secundarios en los niveles de tensión arterial de los pacientes tratados con ACE2. De este modo esperan poder fabricar un superseñuelo que desvíe al virus de su interacción con la célula, por su abundancia, por su gran afinidad por el virus, por su estabilidad y por no estar ligado a membrana, evitando que el virus infecte.

Se analizará además la capacidad de unión de SARS-CoV-2 a las diferentes variantes de la proteína ACE2 presentes en la población mundial, lo que podría clarificar la diferente susceptibilidad a la infección observada entre individuos.

En el proyecto participan otros miembros del CiberER, como José Luis Llácer, Clara Marco y Nadine Gougeard, en colaboración con los grupos de ingeniería de proteínas del IBV-CSIC, coordinados por Jerónimo Bravo y José Luis LLácer, y del Grupo de Virología Médica, de la Universidad de Valencia, dirigido por Jesús Rodríguez

 

La proteína ACE2 es el centro de atención de una nueva terapia cuyo objetivo es ‘engañar’ al virus para que no use a esta proteína como puerta de entrada al organismo humano, evitando así la infección

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R. Serrano

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