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04/ 05 / 2020

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Análisis genético para el síndrome hemolítico urémico atípico

Enfermedades Raras

Redaccion
16/ 04 / 2020

Avances diagnósticos

Síndrome hemolítico urémico atípico
La incidencia del síndrome hemolítico urémico atípico (SHUa) se estima entre los 0,5 y los 2 casos por cada millón de habitantes.

Con especial afectación renal, el síndrome hemolítico urémico atípico (SHUa) es una enfermedad rara cuya incidencia, aunque desconocida con exactitud, se estima entre los 0,5 y los 2 casos por cada millón de habitantes. Ana Ávila Bernabéu, nefróloga del Hospital Universitario Doctor Peset, de Valencia, y miembro de la Sociedad Valenciana de Nefrología, detalla que se trata de una dolencia “que propicia la formación de trombos de plaquetas en los pequeños vasos sanguíneos, lo que provoca la disminución de las plaquetas en la circulación sanguínea (trombopenia), que se rompan los hematíes al chocar con estos trombos (anemia hemolítica microangiopática) y que no pueda llegar sangre (y por tanto oxígeno) a las células que quedan detrás del trombo, con lo que los órganos afectos quedan parcialmente isquémicos”.

Manuel Praga, nefrólogo del Hospital 12 de Octubre, de Madrid, añade que el SHUa es una enfermedad “con un comienzo muy violento, muy agresiva y potencialmente mortal” que, aunque puede afectar a cualquier órgano, se ceba especialmente con el riñón. Esta agresividad hace del diagnóstico precoz una herramienta fundamental para su abordaje. 

El SHUa hace que uno de nuestros sistemas de defensa (el sistema del complemento) no se regule bien y ataque a nuestras células

“Los síntomas del SHUa -continúa Praga- son bastante inespecíficos, como es el caso del cansancio físico, la tensión muy alta y la sensación de malestar”. No obstante, el experto reconoce que hoy en día los síntomas característicos de la enfermedad (anemia y plaquetas bajas) ya podrían poner sobre la pista tras la realización de un análisis sanguíneo. “El problema, como siempre, radica en el desconocimiento que suelen llevar asociadas dolencias ultra raras como el SHUa”, afirma.

Avance significativo

Francisco Monfort es presidente de la Asociación Síndrome Hemolítico Urémico Atípico (Ashua). Su hijo menor tiene hoy 16 años. En 2006, tras los primeros síntomas, tardó cuatro meses en obtener un diagnóstico. “Hoy en día, gracias a toda la investigación realizada y a la formación de nefrólogos y otros profesionales de la salud, los resultados obtenidos en el Observatorio Ashua confirman que el tiempo de diagnóstico es de menos de una semana”, afirma optimista, actitud a la que también contribuye la aparición del fármaco eculizumab, “que por fin ofrece tratamiento y esperanza a los pacientes con SHUa”.

Aunque no se conoce con total exactitud su incidencia, se estima que está entre los 0,5 y  los dos casos  por cada millón de  habitantes 

Cuenta Monfort que antes de la irrupción de eculizumab y de que la investigación y la formación de los profesionales dieran sus resultados, el 90% de los pacientes SHUa perdían la función renal o morían: “El SHUa es una enfermedad potencialmente mortal que en menos de 48 horas puede provocar daños irreparables, afectando a riñones, corazón y otros órganos”.

“Hace 60 o 70 años esta patología tenía una mortalidad altísima, porque no había diálisis”, concede Manuel Praga, que explica que el desarrollo de la diálisis hizo bajar la mortalidad, aunque muchos enfermos quedaban condenados de por vida a esta diálisis o con secuelas graves. Hasta hace menos de diez años, en ese sentido, la única forma de tratar el SHUa era con recambio plasmático, un tratamiento que tenía una mortalidad del 8% en niños y del 2% en adultos en el primer episodio, mientras que a medio-largo plazo casi el 50% de los pacientes necesitaban diálisis crónica, “con todo lo que ello conlleva”, explica Ávila.

Las mutaciones claves

En las últimas dos décadas, sin embargo, se ha experimentado un gran avance en el conocimiento de la enfermedad y eso ha permitido detectar que un porcentaje elevado de pacientes con SHUa (alrededor del 60%) presentan mutaciones en los genes del complemento, un sistema de defensa del organismo que está diseñado para atacar a bacterias y a agentes infecciosos externos. “El SHUa se caracteriza básicamente por una hiperactividad del complemento que ataca al propio cuerpo, sobre todo a las células vasculares, dando lugar a anemias, plaquetas bajas y fallo renal”, indica Manuel Praga. 

Ese conocimiento fue precisamente el que propició en 2011 la aparición de eculizumab como medicamento específico para esta enfermedad. Eculizumab actúa como bloqueante del complemento y, según Praga, ha supuesto “una revolución favorable en el pronóstico al mostrar una gran eficacia en el control de la enfermedad”. Este medicamento, sostiene el experto, ha mostrado eficacia también en pacientes trasplantados, “que hasta ahora presentaban un grave riesgo de recaída, porque la enfermedad volvía a atacar al riñón trasplantado y destruía la función del injerto renal”; e incluso en pacientes que presentan otras tipologías del síndrome hemolítico urémico diferentes al atípico.

“Teniendo en cuenta que hay aproximadamente 7.000 enfermedades raras y que sólo unas 70 disponen de un tratamiento eficaz, creo que los pacientes con SHUa deben ser optimistas”, anima Francisco Monfort, quien considera que ahora, a diferencia de 2006, cuando diagnosticaron a su hijo “y no había horizonte”, los afectados pueden mirar al futuro con más esperanza.  

Sus síntomas suelen ser bastante inespecí-ficos, y se presentan a modo de cansancio físico, tensión muy alta y malestar

No obstante, reclama que la Administración Pública debe ayudar “aún más” a los pacientes con SHUa “facilitando la disponibilidad del medicamento desde el minuto cero del diagnóstico, para que el paciente no pierda sus órganos o su vida”. También que, pese a las buenas noticias, sigue haciendo falta más investigación para que la enfermedad disponga de más fármacos que permitan tratamientos “más personalizados o que, en última instancia, logren de alguna forma la total curación del paciente, ya que eculizumab solo frena la aparición de la enfermedad”.

En ese sentido, Ávila recuerda que existen varios fármacos en estudio y desarrollo en estos momentos que bloquean la activación del sistema del complemento o de sus productos a distintos niveles. Uno de ellos, ravulizumab, pendiente de los resultados de ensayos clínicos, sería, según la portavoz de la Sociedad Valenciana de Nefrología, un eculizumab modificado que permitiría espaciar la administración.
“Si se demuestra que es tan eficaz como el eculizumab sin aumentar efectos secundarios, podría contribuir a mejorar la calidad de vida de estos pacientes, que tendrían que acudir menos al hospital para su administración. De todos modos, aún nos queda mucho por aprender acerca de cómo manejar esta enfermedad y de cuál es el mejor modo de administrar estos tratamientos en cada uno de los pacientes de SHUa”, afirma Ávila.

Impacto en los pacientes

El SHUa es una enfermedad que puede debutar en cualquier momento de la vida, aunque mayoritariamente lo hace durante la infancia o al inicio de la edad adulta

Según Ávila, el SHUa no tratado condiciona la vida del paciente (“si sobrevive al episodio agudo”), ya que da lugar a la pérdida de funcionamiento de varios órganos, lo que puede “llevarle a diálisis, originar alteraciones neurológicas y provocar infartos o isquemia de miembros”. 

Sin embargo, sus síntomas específicos, anemia y plaquetas bajas tras análisis de sangre, pueden poner sobre la pista de un diagnóstico preciso

Saben de ello en la familia de Francisco Monfort. Según el presidente de ASHUa, el diagnóstico de su hijo pequeño, que sufrió la perdida de la función renal a consecuencia de la enfermedad y pasó cuatro años en hemodiálisis (“con las complicaciones diarias que esto supone en un niño tan pequeño”), les cambió la vida “por completo” y a todos los niveles. “La vida de toda nuestra familia se centró en nuestro hijo cada minuto y cada hora de cada día durante cuatro años”, rememora. 

En 2010, por uso compasivo de eculizumab, su hijo pudo optar a un trasplante de riñón. “Desde entonces la vida vuelve a ser vida”, explica Monfort, que puntualiza que tienen que pasar por los controles pertinentes de un trasplante, pero que ahora lo hacen “con la tranquilidad” de que el fármaco haya frenado por completo el SHUa. 

En la necesidad de esos controles incide Ávila, quien explica que los pacientes que reciben terapia de mantenimiento “deben acudir periódicamente al hospital para infundirse tratamiento intravenoso durante periodos prolongados de tiempo”. La experta, por último, recuerda que todos los diagnosticados, pese al cambio de paradigma que ha supuesto el tratamiento, “deben seguir siendo muy conscientes de su enfermedad y acudir al hospital ante cualquier signo de alarma”.

Estudios genéticos

Como indica Ávila, el SHUa es una enfermedad que hace que uno de nuestros sistemas de defensa (el sistema del complemento) no se regule adecuadamente y ataque a nuestras propias células. En la actualidad, según los datos disponibles, en un 60% de los pacientes afectados se detecta una mutación genética en algunos componentes de este sistema, que sería la responsable de que se produzca ese error en la regulación.

Teniendo en cuenta estos datos, desde la Ashua reivindican la realización de estudios genéticos a los familiares de los pacientes con SHUa. “Dado que se trata de una enfermedad de origen genético en la mayoría de los casos, consideramos que conocer la posibilidad de sufrir SHUa favorece la prevención y permite disponer del diagnóstico antes de que la enfermedad se manifieste”, argumenta Monfort, y cita a investigadores y nefrólogos que confirman que conocer el origen genético de la enfermedad les ayuda a aplicar el tratamiento más eficaz y a predecir mejor la evolución de los pacientes.

De comienzo agresivo y potencialmente mortal, esta enfermedad que se ceba con el riñón se puede diagnosticar en menos de una semana.

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Adrián Cordellat

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Avances terapéuticos en mieloma múltiple

Enfermedades Raras

Redaccion
14/ 04 / 2020

Inmunoterapia y nuevas moléculas

Células sanguíneas afectas por mieloma múltiple

El mieloma múltiple es una enfermedad neoplásica caracterizada por la infiltración de células plasmáticas clonales en la médula ósea -en una cantidad mayor o igual al 10%- que segregan un componente monoclonal en suero y/u orina. 

Además, se necesita que los pacientes presenten lo que se denomina eventos que definan el mieloma y que incluyen bien sintomatología clínica -anemia (80%), lesiones óseas que producen dolor (70%), insuficiencia renal (20%) o hipercalcemia (15%)-, o bien biomarcadores que, cuando están presentes, predicen un riesgo de hacer alguna de la clínica antes descrita superior al 80% en el año siguiente a su determinación y que incluyen la infiltración en la medula ósea por al menos el 60% de las células plasmáticas, la presencia de dos o más lesiones focales en la resonancia magnética nuclear o presentar un cociente de las cadenas ligeras libres en suero involucrada/no involucrada superior a 100.

“Representa el 1% de todas las neoplasias y el 10% de las hematológicas: es la segunda enfermedad neoplásica hematológica por orden de frecuencia tras los linfomas no Hodgkin”, describe Mariví Mateos, directora de la Unidad de Mieloma del Hospital Universitario de Salamanca. 

La incidencia es de aproximadamente 4-5 casos nuevos por cada 100.000 habitantes y año, “lo que significa que, en España, se diagnostican cada año unos 2.500 casos nuevos y la prevalencia ha ido aumentando debido a que la supervivencia es más larga”. 

Es una enfermedad que afecta fundamentalmente a gente de edad avanzada y la mediana de edad supera los 60 años. 

Enfermedad compleja 

Como subraya la experta, “es una enfermedad compleja y, aunque todos los pacientes con mieloma cumplen los criterios antes mencionados y su manera de presentación es similar, detrás de cada paciente con mieloma hay una enfermedad diferente”.

Los motivos son diversos. En primer lugar, porque no hay un clon único y los diferentes clones de células plasmáticas siguen un modelo de progresión en ramas, lo que supone una gran diversidad de clones en cada paciente. En segundo, porque estos clones varían, además, a lo largo de las diferentes fases de la enfermedad.

Es una patología compleja y, aunque todos los pacientes con MM cumplen criterios similares, cada uno tiene una enfermedad diferente

El tercer motivo es que el tratamiento puede influir y controlar el clon mayoritario, pero permitir que algún clon minoritario se expanda y dé lugar a una situación de refractariedad al tratamiento. Por último, el ambiente de la médula ósea donde las células plasmáticas viven es clave, pues establecen relaciones de dependencia o independencia que pueden dar lugar a resistencias al tratamiento o salidas de las células fuera de la médula y causar la denominada enfermedad extramedular. 

Mayor supervivencia

“A finales del siglo pasado y en todo este siglo XXI hemos asistido a un incremento muy significativo de la supervivencia de los pacientes con mieloma. La introducción de la administración de dosis altas de quimioterapia, seguida de trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos a finales de los años 80, fue la primera estrategia que benefició de manera significativa a los pacientes con mieloma, pero sólo a los jóvenes candidatos a recibirlo (edad por debajo de 65-70 años)”, recuerda. 

En los pacientes no candidatos a trasplante hubo que esperar a la llegada de nuevos fármacos, que incluyen los inhibidores del proteasoma, los inmunomoduladores y, por último, los anticuerpos monoclonales. 

“Con estas opciones, la mayoría de pacientes mayores responden al tratamiento con duraciones de las respuestas largas (por encima de los tres-cuatro años), lo que se traduce en unas supervivencias globales más largas y con el objetivo final de poderles ofrecer una supervivencia equivalente a su expectativa de vida cuando se diagnosticaron de mieloma”, detalla Mateos.

Estos fármacos nuevos también se incorporaron a los pacientes jóvenes candidatos a trasplante y, como señala la experta, “ésta se ha convertido en una estrategia complementaria, que permite que el estándar de tratamiento de estos pacientes sea una inducción con cuatro-seis ciclos de una combinación de inhibidores de proteasoma, inmunomoduladores y corticoide, seguido de trasplante y, posteriormente, un mantenimiento para prolongar la duración de la respuesta. Con esta estrategia, más del 50% de los pacientes siguen vivos a 10 años”.

Un aspecto que no debe olvidarse es que el mieloma puede reaparecer y, cuando se producen recaídas, “hay diferentes posibilidades de tratamiento basadas en la misma clase de fármacos mencionados, pero de segunda generación -más potentes- o nuevos fármacos con diferentes mecanismos de acción o estrategias de inmunoterapia más allá de los anticuerpos monoclonales desnudos, como son los conjugados, los biespecíficos o los linfocitos T con CAR”.

“Todas estas opciones, junto con los avances en el conocimiento de la biología de la enfermedad y las herramientas cada vez más sensibles para evaluar la respuesta y la ausencia de lo que llamamos enfermedad mínima residual, hacen que los pacientes con mieloma vivan más y con mejor calidad de vida. No podemos olvidar, además, los esfuerzos importantes que se están haciendo para lograr una detección y tratamiento precoces que, sin ninguna duda, contribuirán a la curación de algunos pacientes”, añade Mateos. 

Manejo complejo 

Para Juan José Lahuerta, coordinador general del Grupo Español de Mieloma (GEM-Pethema), el momento actual es muy complejo, al coincidir tres generaciones de fármacos, junto al trasplante de médula ósea, lo que propicia que no haya un único tratamiento para cada circunstancia. Como recuerda, ya a principios de los años 2000, cuando llegó la primera generación de nuevos fármacos -lenalidomida y bortezomib-, “hubo una época de confusión. Y desentrañarla, mediante la investigación clínica, fue muy dificultoso. Nos llevó casi diez años resolverlo”. 

“En el mieloma, la mayoría de los pacientes son mayores, entre 50 y 75 años. Por este motivo, la intensidad del tratamiento se ajusta a la condición del paciente. Y la edad es un aspecto importante. La diversidad de tratamientos ha propiciado una mejora en la supervivencia: de hecho, en estos momentos, la referencia en cuanto a supervivencia libre de progresión es un tratamiento de inducción a pacientes candidatos a trasplante. Ha conseguido supervivencias libres de progresión de cinco años, con tasas de respuestas muy altas, de más del 80%, y con remisiones completas en torno al 50%. Al registro de este estándar contribuyó decisivamente el Grupo Español de Mieloma. Consiste en una combinación similar a VRD (bortezomib, lenalidomida y dexametasona), pero sustituyendo la lenalidomida por talidomida, en un esquema denominado VTD”, subraya Lahuerta, jefe de la sección de Hematología del Hospital Universitario 12 de octubre, de Madrid.

En la actualidad, coinciden tres generaciones de fármacos con el trasplante de médula; no hay un único tratamiento para cada circunstancia

En la actualidad, en estos pacientes, de forma tácita, se ha sustituido la talidomida por lenalidomida, pese a que no hay ningún ensayo clínico que haya realizado la comparación. El motivo es que la talidomida tiene una toxicidad muy significativa, que causa neuropatías periféricas en un 20% de los enfermos, siendo un 10% muy graves, alterando la calidad de vida de forma importante y obligando a ajustar el tratamiento.

Recientemente ha comenzado el análisis del ensayo clínico GEM12menos65, que incluye VRD más trasplante. En el análisis ya realizado hace un año, la tasa de supervivencia libre de progresión a los 70 meses era del 58%. Este es un ejemplo, en opinión de Lahuerta, de que con los nuevos tratamientos “es posible que ya estemos curando pacientes. Pero, para definir la curación en el mieloma, son precisos seguimientos, como mínimo, de 10-15 años o más. Por tanto, no podemos hablar todavía de curación, pero estoy seguro de que lo estamos haciendo. El momento actual es parecido al de hace 20 años que citaba antes: la avalancha de nuevos fármacos, con mecanismos de acción diferentes y con una muy probable eficacia -incluso con una eficacia similar a las CAR-T- va a hacer difícil seleccionar el mejor tratamiento de última generación. Pero no hay duda de que, en los próximos tres o cuatro años, la mejoría sobre el estándar actual va a ser significativa. El futuro es esperanzador”. 

Detectar el peor pronóstico 

La investigación en este ámbito se dirige a las ya citadas diferentes formas de inmunoterapia y nuevas moléculas como selinexor. Para Mario Arnao, facultativo del Servicio de Hematología del Hospital Universitario La Fe, de Valencia, “se incorporarán a medio plazo. A corto plazo, se incorporará el anticuerpo monoclonal a la primera línea de tratamiento en los pacientes candidatos. Esto nos permitirá detectar a los pacientes que tengan un peor pronóstico, los que recaen pronto. Posiblemente, en ellos deberemos ir directamente, en segunda línea, hacia estas nuevas terapias, saliendo del esquema habitual. La respuesta a los tratamientos nos va a dar una idea del comportamiento de la enfermedad en cada paciente”, resume. 

La proliferación de nuevos fármacos, con mecanismos de acción diferentes y gran eficacia, augura un futuro esperanzador en la enfermedad.

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Javier Granda Revilla

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