Bloquean el daño pulmonar causado por ventilación mecánica

Un equipo de la Universidad de Oviedo, adscrito al  Instituto de Investigación del Principado de Asturias (ISPA), ha identificado el mecanismo asociado al daño pulmonar causado por la ventilación mecánica por el cual las células pulmonares reaccionan al estiramiento con cambios en la estructura de su núcleo celular.

Además, han conseguido, en este caso en ratones modificados geneticamente, bloquear farmacológicamente esa respuesta, lo que permite evitar gran parte del daño causado por esta técnica de soporte de la función respiratoria.

La importancia de este hallazgo se relaciona con el hecho de que más de un 40 por ciento de los pacientes ingresados en una Unidad de Cuidados Intensivos reciben ventilación mecánica, como técnica de soporte para mantener la función respiratoria en quienes son incapaces de hacerlo por sí mismos.

Estrategias no lesivas

Sin embargo, a pesar de que su uso es esencial enpacientes críticos o en aquellos sometidos a cirugía mayor, la aplicación en los pulmones de presiones y volúmenes elevados durante la ventilación mecánica puede lesionar el tejido y empeorar el pronóstico del paciente o la paciente. De hecho, la cuarta parte de los pacientes sometidos a ventilación mecánica presentan daño pulmonar, de ahí la importancia de tratar de encontrar estrategias para tratar de evitar ese daño y actuar frente al mismo.

“La presión positiva que se ejerce con el ventilador es mucho mayor que la ocasiona la respiración normal”, señala Inés López-Alonso, primera autora del estudio, que acaba de ser publicado en la revista Science Translational Medicine.

una imagen de microscopía de fluorescencia en la que se observa el aumento de la Lamina-A (en amarillo) en los núcleos (en azul) de las células de alveolos pulmonares sometidos a ventilación mecánica.

Los investigadores han estudiado los mecanismos moleculares que se activan en el proceso de mecanotransducción y han visto que las células pulmonares responden al estiramiento con una serie de modificaciones que lo que hacen es aumentar la rigidez de la membrana nuclear. “La señal mecánica que ejerce el ventilador se convierte en una señal bioquímica. La célula que recibe un estímulo mecánico cambia su estructura para enfrentar ese estímulo”, explica López-Alonso.

En ese proceso la envoltura nuclear interacciona con el material genético subyacente y desencadena cambios en la expresión génica que favorecen la muerte celular y el daño pulmonar. Así el núcleo de la célula se vuelve más rígido y ese mecanismo molecular es el que acaba ocasionando el daño pulmonar.

La relevancia de este mecanismo en humanos se demostró en muestras de pacientes sometidos a ventilación mecánica. Sin embargo, los investigadores vieron que los animales carentes de la proteína Zmpste24, responsable de la maduración de la Lamina-A, un componente esencial de la envoltura nuclear, son resistentes al daño pulmonar por estiramiento, ya que en ellos no se activa este mecanismo, con una menor tasa de muerte celular y daño del tejido.  

Desarrollar inhibidores específicos

Además mediante un tratamiento farmacológico tratando animales normales se obutvo el mismo resultado que en animales carentes de Zmpst24. Se trató animales con inhibidores de proteasas, un tipo de fármacos capaz de interferir con este proceso de maduración de la Lamina-A, empleado habitualmente en el tratamiento del VIH/SIDA.

“Este fármaco, entre otros muchos efectos, inhibe ese proceso molecular pero la cuestión es que presenta cierta toxicidad por lo que el siguiente paso sería diseñar un fármaco que actuase específicamente sobre el mecanismo que ya conocemos pero sin otros efectos secundarios dañinos”, ha indicado la investigadora. El núcleo se mantiene blando y, por tanto, no se activan los mecanismos moleculares que acaban derivando en daño pulmonar”, señala la autora principal.

Proceso de mecanotransducción para fármacos

Estos hallazgos abren la puerta al tratamiento específico con fármacos para evitar la lesión pulmonar en los pacientes sometidos a ventilación mecánica, especialmente si ésta es necesaria por periodos de tiempo prolongados o con presiones elevadas, explica Guillermo Albaiceta, investigador que lidera este equipo. De hecho, esta estrategia de tratamiento, al actuar directamente sobre la detección del estímulo mecánico en las células, es decir, sobre el proceso de mecanotransducción, no interfiere con otros procesos básicos como la respuesta inflamatoria o la capacidad de reparar el tejido dañado.

Este grupo de investigación seguirá trabajando para conocer más detalles sobre el proceso de mecanotransducción así como en el diseño de fármacos específicos que actuén sobre los mecanismos moleculares implicados.

Este análisis  ha sido llevado a cabo por el Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Respiratorias (CiberES) y desarrollado desde el Grupo de Investigación Traslacional en el Paciente Crítico afiliado al Instituto de Investigación Sanitaria del Principado de Asturias (ISPA), a la Fundación de Investigación Biosanitaria del Perincipado de Asturias (FINBA), al Hospital Universitario Central de Asturias (HUCA), a la Universidad de Oviedo y el Instituto Universitario de Oncología del Principado de Asturias (IUOPA), y ha contado con colaboraciones de personal investigador del Hospital Charité, de Berlín (Alemania) y del Hospital St Michaels de Toronto (Canadá).

 

 

 

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