Descubren un nuevo mecanismo molecular que previene la EII

La enfermedad inflamatoria intestinal (EII), fundamentalmente la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa, son patologías que se desarrollan a partir de factores ambientales sobre individuos genéticamente susceptibles y de las que se diagnostican cada año en España cerca de 5000 nuevos casos. Inicialmente son episódicas, pero con el tiempo suelen evolucionar a crónicas y refractarias, con complicaciones graves para las que no existen actualmente terapias realmente curativas.

Esta falta de alternativas se debe en parte al desconocimiento de los mecanismos patogénicos implicados. Incidir en la actividad  molecular es lo que han realizado los equipos de Felipe Pimentel Muiños, del Instituto de Biología Molecular y Celular del Cáncer, del Centro de Investigación del Cáncer, de la Universidad de Salamanca (CSIC-Universidad de Salamanca), en colaboración con el de Geert van Loo, de la Universidad de Gante, en Bélgica.  

Regulación mutua de propiedades 

En este trabajo, publicado en el último Nature Communications,   se ha demostrado
que dos proteínas no relacionadas (ATG16L1 – implicada en la regulación de la autofagia celular- y A20 -que participa en el control de las reacciones inflamatorias-, interaccionan físicamente entre sí y regulan mutuamente sus niveles de expresión y propiedades funcionales.

A la izquierda, epitelio normal de ratones o deficientes de las proteínas a la derecha, donde se muestra en rojo el nivel de muerte celular de las células intestinales.

A la izquierda, epitelio normal de ratones o deficientes de las proteínas a la derecha, donde se muestra en rojo el nivel de muerte celular de las células intestinales.

Esta interacción es crítica para la prevención de la inflamación intestinal, puesto que la ausencia individual de ATG16L1 o A20 en el epitelio intestinal no causa ningún problema, pero su eliminación simultánea provoca una fuerte reacción inflamatoria espontánea asociada con la muerte de las células epiteliales y la degeneración del epitelio. El caso de ATG16L1 es particularmente relevante, puesto que “la actividad descrita radica en una región de la molécula -el dominio WD40-, cuya función no se conocía con claridad”, asegura Pimentel.

Objetivo global a medio plazo 

No obstante, sobre la posibilidad de que algún manejo de la microbiota intestinal pueda favorecer el control  de este nuevo mecanismo de cara a un beneficio clínico, Pimentel indica a DM que el  hallazgo se sitúa en la intersección de las rutas señalizadoras que regulan la respuesta inflamatoria, la muerte celular y la autofagia celular, actividades todas ellas muy importantes en la homeostasis de las células que forman el epitelio intestinal. “El mecanismo operaría, por tanto, para mantener el bienestar de las células intestinales y no tanto en condicionar la composición del microbioma intestinal, por lo que no prevemos que pueda tener un impacto directo en el microbioma”.

Así, remarca que el el objetivo global a medio plazo es “identificar el catálogo completo de los mecanismos moleculares que controlan la homeostasis del epitelio intestinal y cuya disfunción favorece la susceptibilidad a las enfermedades inflamatorias intestinales. Sólo del conocimiento profundo de estos mecanismos se podrán derivar aproximaciones terapéuticas verdaderamente efectivas capaces de prevenir y curar estas enfermedades”.

Elevado interés científico 

Las enfermedades inflamatorias intestinales, en general, son un área de investigación clínica muy activa actualmente.

Según indica Pimentel a DM, “sólo en Estados Unidos existen actualmente en marcha en torno a 1.100 ensayos clínicos relacionados de alguna manera con la enfermedad de Crohn.  Probablemente esto se debe a, que por razones desconocidas, la incidencia de estas patologías no ha dejado de crecer en los últimos 50 años y, por tanto, existe un gran interés en encontrar terapias efectivas”.

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