Diseños más potentes, nuevo paso en CAR-T

En la actualidad, hay terapias CAR-T aprobadas tanto por la EMA como por la FDA para leucemia linfoblástica aguda pediátrica y de adulto joven (hasta 25 años) en fases muy avanzadas de la enfermedad (segundas recaídas o recaídas tras un trasplante de médula ósea), y para pacientes con linfoma de tipo B de alto grado en fases avanzadas, cuando han fracasado las terapias estándar, como puede ser un trasplante autólogo o varias líneas de quimioterapia. En estos pacientes, que hasta ahora tenían muy pocas expectativas de curación, la terapia CAR-T ha mostrado una mejoría en la supervivencia.

Los logros de esta terapia se verán probablemente potenciados en el futuro por la aparición de nuevas indicaciones y los avances en el desarrollo de nuevos diseños de CAR más potentes o por CAR universal, obtenido a partir de linfocitos de donantes sanos en vez de requerir de la producción a partir de células del propio paciente, según explica a DM Susana Rives, médico especialista del Servicio de Hematología y Oncología Pediátrica del Hospital Sant Joan de Déu de Barcelona, experta en leucemia linfoblástica aguda (LLA) y jefa de la Unidad CAR-T.

El CAR universal limitaría las esperas, muy amenazantes en enfermedad avanzada, y además no se dependería de la calidad de los linfocitos del paciente, que puede ser inferior

Rives explica que en su centro “hay en la actualidad ensayos clínicos promovidos por 3 farmacéuticas, además de otro ensayo con CAR-T académico (no promovido por la industria, sino por la plataforma de inmunoterapia del Hospital Clínico de Barcelona-Hospital Sant Joan de Déu, con el inmunólogo Manel Juan como responsable). La investigación en los centros académicos y la colaboración entre estos y la industria farmacéutica son elementos esenciales en estas terapias avanzadas”.

En lo que se refiere a las indicaciones de CAR-T aprobadas hasta ahora, Rives señala que los resultados son “muy superiores” a los obtenidos hasta la fecha en unos pacientes que “casi no tenían opciones”. Y no solo eso, sino que además llegan opciones a corto y medio plazo: “Hay estudios avanzados que marcan indicaciones probables en un futuro próximo. En concreto, y hablando siempre de pacientes con enfermedad en fases muy avanzadas, estas posibles nuevas indicaciones serían el mieloma múltiple, la leucemia linfática crónica, otras neoplasias de linfocito B y otros linfomas, como el folicular y otros de bajo grado”. A modo de ejemplo, añade, recientemente se han publicado estudios sobre resultados favorables con CAR19 en pacientes con enfermedad avanzada en linfoma folicular y con CAR-T frente a otra diana en mieloma múltiple. También se investiga en otros tumores, tanto hematológicos (enfermedad de Hodgkin) como no hematológicos (glioblastoma, cáncer de ovario, próstata o páncreas, entre otros), pero aquí existen más dificultades por diversos motivos, “como la de los tumores sólidos para que el linfocito T supere los mecanismos de inhibición del microambiente o para hallar dianas adecuadas”.

Claves de la investigación

Respecto a los aspectos claves en la investigación, Rives apunta que en la LLA se investiga la administración de CAR-T frente a varias dianas para evitar recaídas por escape antigénico (la célula neoplásica deja de expresar el antígeno diana). Otro reto importante es “poder ampliar el número de tumores que se pueden beneficiar, ya que los CAR son específicos para un antígeno de la célula tumoral -en el caso de las leucemias y los linfomas de línea B se ha encontrado una buena diana, el CD19-, pero hay otros tumores que la posible diana podría estar compartida con otros órganos vitales y provocar una toxicidad inaceptable”. En la actualidad, se investigan dianas y modificaciones en los constructos de CAR-T, realizando ensayos clínicos en pacientes con distintos tipos de tumor sólido.

De 29 pacientes con LLA avanzada tratados con CAR-T en el Hospital Sant Joan de Déu de Barcelona, la supervivencia libre de enfermedad a los dos años es superior al 60%

“Aunque aún no se han obtenido buenos resultados -añade-, se investiga con la posibilidad de dotar a los CAR-T de mecanismos que aumenten su potencia y que superen la inhibición que el microambiente tumoral produce sobre el sistema inmunitario. Así se estudia la posibilidad de que los CAR-T secreten citocinas (armored CAR-T) que potencien su acción o impidan la inhibición”.

Otro elemento clave es seguir investigando con CAR universal, “obtenido de linfocitos de donantes sanos que se manipulan genéticamente para que no produzcan rechazo o enfermedad de injerto contra receptor”. 

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