En busca de un gen modulador que proteja frente al Crohn

¿Por qué hay personas que tienen genes que les predisponen a sufrir la enfermedad de Crohn y no la padecen? ¿Por qué hay otras que no tienen ese perfil genético y, sin embargo, la desarrollan? Son preguntas que la investigación que dirige Urko Martínez Marigorta tratará de responder. El punto de partida es una hipótesis que deriva de las conclusiones de un estudio realizado en Estados Unidos y en el que participó: hay una interacción entre genes moduladores y genes de susceptibilidad, de manera que los primeros actúan como sensores de la expresión de los segundos y se activan para evitar el desarrollo de la enfermedad.

Urko Martinez Marigort.

La existencia de genes buenos no es una novedad para la ciencia. Se han asociado con la longevidad o con la resistencia al VIH, a la hepatitis C y al cáncer. Desde que se descifró el genoma humano, es factible averiguar el perfil genético de cualquier individuo, lo que puede ser muy útil en medicina siempre que se gestione bien esa información. Es necesario recordar que el que una persona tenga determinados genes asociados con alguna enfermedad no significa, la mayoría de las veces, que vaya a padecerla. “Esta realidad nos descubre una capa de individuos que evidentemente tienen algo que les protege”, añade Urko Martínez.

Su investigación, financiada por la Fundación La Caixa y que se lleva a cabo en el CIC BioGUNE del País Vasco, se centra en la enfermedad de Crohn y, en última instancia, busca adaptar la terapia a las características genéticas de los pacientes. En concreto, se fija en las personas que genéticamente están predispuestas y no la tienen, y al revés, en las que no lo están y la desarrollan”.

Martínez Marigorta, en colaboración con Azucena Salas, gastroenteróloga del Hospital Clínico de Barcelona, ha reclutado a cien pacientes del Departamento de Gastroenterología que dirige Julián Panes en el centro hospitalario catalán. El primer objetivo es averiguar cuáles son los genes moduladores de la enfermedad y el mecanismo por el que compensan la acción negativa de los genes de susceptibilidad.

El precedente inmediato es el estudio de Estados Unidos, que duró diez años y en el que participaron 1.500 pacientes de Crohn: “La idea era ver qué niños iban a evitar la cirugía. Medimos la expresión de los genes y vimos que había genes relacionados con la enfermedad de Crohn que retornaban a niveles normales en los niños con mejor evolución”, explica.

Dos candidatos

Los investigadores detectaron, al menos, dos genes que posiblemente son activados para ejercer una actividad moduladora que podría evitar la aparición de esta patología o al menos su curso más agresivo. El primero es CD226, un receptor de inmunoglobulinas implicado en el control de las infecciones víricas: “Pese a que los enfermos de Crohn suelen tener una variante que disminuye la expresión de CD226, aquellos pacientes que consiguen revertir esta tendencia, aumentando los niveles de expresión de este gen más allá de los niveles medios vistos en personas sanas, acaban teniendo una prognosis más suave”.

El otro gen es TNFRSF18, implicado en mantener la inmunotolerancia y que también está particularmente elevado en pacientes con buen perfil patológico.

El objetivo es identificar los genes moduladores y el mecanismo por el que compensan a los de susceptibilidad en Crohn

El hecho de que en ambos casos la variante genética típica de los enfermos sea la que hace disminuir sus niveles de expresión, mientras que aquellos pacientes que muestran mejor curso de la enfermedad consiguen elevarlos al máximo, podría significar que estos dos genes actúan como sensores de riesgo y que se estimulan como mecanismo de protección ante la acción de otros genes de susceptibilidad o factores de riesgo ambientales (infecciones víricas, estrés o tabaquismo): “De este modo, quizás se activan para modular el riesgo una vez que el cuerpo ha entrado en una fase de peligro, como por ejemplo altos niveles de inflamación crónicos en el intestino”. La identificación de todos esos genes buenos y entender cómo se produce su efecto modulador para que los genes malos disminuyan su expresión, permitirá hacer una predicción más afinada y menos determinista. “Además, es necesario conocer el riesgo genético de manera dinámica, a lo largo de toda la vida”, puntualiza el director del estudio.

Las mediciones se realizarán durante los próximos seis meses. Los investigadores evaluarán los niveles de expresión genética en tres momentos: al inicio del tratamiento con tres biológicos (infliximab, ustekinumab y vedolizumab), transcurridas 14 semanas y, finalmente, a las 46 semanas: “Describiremos el perfil genético de cada paciente, los clasificaremos en alto y bajo riesgo, y observaremos qué genes cambian los niveles de expresión”.
Ese perfil genético de riesgo se calculará en función de las variantes genéticas presentes en más de 250 genes malos. Entre éstos, destacan el NOD2, un gen clásico para Crohn y el primero que se descubrió implicado en el riesgo de esta enfermedad; el ATG16L1, un gen que se asocia a la autofagia celular, que es un proceso que no se sospechaba que estaba relacionado con la enfermedad inflamatoria intestinal; o los genes de la familia TNF y otras citocinas, como TNF-alpha o IL23, que estimulan la acción inflamatoria de las células T y son las dianas terapéuticas que están más de moda en el diseño de fármacos para enfermedades autoinmunes.

Un mecanismo en otras enfermedades

El líder de la investigación, Urko M. Marigorta, pone el acento en las posibilidades para el tratamiento de la enfermedad de Crohn que se pueden plantear si se logra entender bien el mecanismo celular que se produce entre los genes moduladores y los de susceptibilidad, ya que las compañías farmacéuticas podrían explorar este camino para trabajar en nuevas terapias. Asimismo, ayudaría a comprender las razones por las que un grupo de pacientes no responden al tratamiento con biológicos, sobre el que hay evidencia científica acerca de su efectividad reduciendo la inflamación e impidiendo la progresión de la enfermedad en otras muchas personas.

Por otra parte, Marigorta está convencido de que esta hipótesis se puede aplicar a otras dolencias: “Me gustaría aplicar estos mismos modelos a cualquier enfermedad”. De hecho, en este estudio también trabajará con pacientes que sufren colitis ulcerosa, que, como el Crohn, es un subtipo de la enfermedad inflamatoria intestinal.

“Pienso que se puede estudiar en otras enfermedades porque se ha visto que existen los llamados genes malos en muchas y, sin embargo, la mayoría de las personas no desarrollan esas patologías, así que creo que la interacción entre los genes buenos y malos se puede dar en cualquier enfermedad”, señala el investigador.

La diabetes tipo 2 ilustra perfectamente esta situación. Recientemente se ha visto que el riesgo de desarrollar esta enfermedad se triplica para el 5% de la población con más carga genética asociada a diabetes. Considerando que la prevalencia de esta enfermedad en España es del 12%, alrededor de un tercio de los individuos de este subgrupo desarrollarán diabetes tipo 2 en algún momento de su vida. Pero al mismo tiempo, este pronóstico no se cumplirá con los otros dos tercios de las personas con más carga genética. Entender las razones puede significar una clave esencial para identificar dianas terapéuticas que han permanecido ocultas hasta ahora.

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