‘Fluimucil’, posible neuroprotector para episodios psicóticos

La N-acetilcisteína (NAC), principio activo de lo que popularmente se conoce como el Fluimucil, un mucolítico que reduce la viscosidad del moco, fluidificándolo y facilitando su eliminación, podría convertirse en una nueva diana terapéutica, en un posible ‘psicoprotector’ de los brotes asociados a la psicosis. Es uno de los más novedosos ejemplos de reposición de fármacos que abren nuevas vías de investigación que aún no están total y adecuadamente explotadas.

La hipótesis de trabajo que ha desembocado en este hallazgo se basa en una sencilla premisa: en el cerebro de las personas que tienen un primer episodio psicótico “se producen mecanismos de inflamación y de estrés oxidativo que influyen en su pronóstico, lo que clínicamente se traduce en mayor número de días ingresado y peor respuesta a los síntomas negativos”, señala a DM Celso Arango, jefe del Servicio de Psiquiatría del Niño y del Adolescente y coordinador del Área de Neurociencias del Instituto de Investigación, ambos del Hospital Gregorio Marañón, de Madrid, cuyo equipo lidera lo que empezó hace casi quince años como una hipótesis de trabajo, recogiendo una muestra longitudinal de primeros episodios psicóticos hasta llegar a los más de 300 casos, y que sigue su curso con el desarrollo de diferentes ensayos clínicos académicos.

Desequilibrio entre antioxidantes y prooxidantes

Las primeras observaciones, relacionadas con que en estos enfermos existe una reducción de antioxidantes, así como un exceso de oxidantes cerebrales, prueba la presencia de un claro desequilibrio entre factores antioxidantes y prooxidantes. Inicialmente, este fenómeno se comprueba en sangre periférica y actualmente se está midiendo en el cerebro mediante técnicas de espectroscopia cerebral que permiten determinar metabolitos y sustancias bioquímicas intracerebrales.

Precisamente, uno de los factores antioxidantes más importantes en el cerebro es el glutatión. En la muestra del Gregorio Marañón, se observa que los pacientes psicóticos tienen menos glutatión que los controles sanos, hecho recogido en diferentes publicaciones científicas.

Arango va un paso más allá apuntando que se ha comprobado que “los niveles de glutatión se relacionan con la pérdida de sustancia gris. Cuanto menos glutatión hay en el cerebro, más sustancia gris se pierde, fenómeno directamente implicado en el peor pronóstico de la psicosis”, según los datos de los análisis que se han llevado a cabo en colaboración con profesionales de la Universidad Complutense de Madrid, concretamente con el grupo de Juan Carlos Leza, encargado de medir los niveles de glutatión y de los marcadores inflamatorios y antiinflamatorios.

Administrar ‘Fluimucil’ en grandes dosis

La conclusión más directa, por tanto, sería que el control de los niveles de glutatión mejoraría la evolución de la psicosis. Pero ¿es factible? ¿De qué manera? La respuesta es afirmativa: “Se puede administrar el precursor del glutatión que es la N-acetilcisteína. La que se suele tomar para tratar la mucosidad, el conocido Fluimucil, es de 200 mg y no pasa la barrera hematoencefálica, por lo que para el manejo de la psicosis deben administrarse dosis altas: 3 gramos diarios, es decir 3.000 mg en lugar de 200 mg”, según el ensayo clínico académico que realiza el equipo de Psiquiatría con el apoyo económico del Ministerio de Sanidad, el Instituto de Salud Carlos III y la Fundación Alicia Koplowitz.

La fase actual de las investigaciones es un estudio randomizado en el que a un 50 por ciento de pacientes aleatorizados se les administra placebo y al otro 50 por ciento NAC. “La hipótesis o variable principal del estudio es que los que reciben NAC frente a placebo van a tener menos pérdida de sustancia gris frontal y, por tanto, mejor pronóstico, lo que se traduce en menos episodios psicóticos, menos días de ingreso, menos síntomas negativos y mejor recuperación funcional”, aclara Arango, e indica que la administración actual de la NAC se mantendría en un año, “aunque los cambios positivos son progresivos y se instalarían en una ventana terapéutica situada en los dos primeros años”.

Rehabilitación cognitiva

Otras perspectivas refuerzan el papel de la NAC, teniendo en cuenta que no sólo es el precursor del glutatión: tiene también una actividad agonista glutamatérgica, lo que es muy positivo para la psicosis. Marta Rapado, del Instituto de Investigación del Gregorio Marañón, ha publicado un estudio, en colaboración con varios grupos de investigación en Melbourne (Australia), donde indica que “la NAC mejora la cognición en personas con esquizofrenia”. Un proyecto de investigación financiado por la entidad estadounidense NARSAD, y que será incluido en el ensayo clínico que realiza el hospital madrileño, precisará si los enfermos que reciben NAC pueden beneficiarse más potentemente de una rehabilitación cognitiva.

Según Arango, el objetivo es contribuir a la medicina de precisión, para lo cual los investigadores barajan la hipótesis de que dentro de la psicosis hay una gran heterogeneidad, por lo que es necesario estratificar la muestra y comprobar qué personas con un primer episodio psicótico van a conseguir los mayores beneficios. “Pensamos que los que tienen niveles bajos de glutatión son los que realmente se van a beneficiar de la administración de NAC”.

Fármacos
Fármacos.

Viejos fármacos con nuevos beneficios secundarios

Encontrar una nueva indicación en un fármaco, lo que técnicamente se conoce como reposicionamiento terapéutico, se ha convertido en un popular atajo para ese arduo y costoso camino hacia el desarrollo de nuevos medicamentos. Ejemplos bien conocidos de reposicionamiento son el vasodilatador minoxidil inicialmente indicado para la hipertensión arterial y que ahora también se emplea en alopecia androgénica, o el viaje que hizo el sildenafilo desde la hipertensión pulmonar a la disfunción eréctil. Menos conocida es esta reciente investigación española por la que el mucolítico N-acetilcisteína (NAC) podría ser útil en episodios psicóticos. Por áreas, las enfermedades huérfanas de tratamientos, como algunos cánceres, y las patologías infecciosas para las que se agota el recurso antibiótico son las más beneficiadas de este aprovechamiento que ya se está sistematizando. No obstante, los casos más llamativos publicados en los últimos meses abarcan todo tipo de especialidades médicas.

Metformina, uno de los más versátiles

Una de las moléculas de mayor versatilidad. A sus cada vez más analizados potenciales beneficios en procesos oncológicos, fundamentalmente en cáncer de mama, este antidiabético ha sido nombrado recientemente, y gracias al impulso de la investigación de grupos españoles, medicamento huérfano para la enfermedad de Lafora, una forma de epilepsia. Metformina parece ayudar en el tratamiento de la demencia y, según estudios en Proceedings of the National Academy of Science, como coadyuvante en la deshabituación tabáquica. Otro antidiabético, la liraglutida, aparece como una prometedora ayuda en Alzheimer, según los datos presentados en la reunión de la Asociación Canadiense de Neurociencias.

La serendipia coloca un antimalárico ante el cáncer

Si bien cada vez hay más empresas dedicadas a la búsqueda de nuevas indicaciones, sobre todo gracias al avance de las técnicas bioinformáticas, la serendipia sigue jugando un papel en estos hallazgos. Así ha sucedido con una paciente que recibió hidroxicloroquina y quinacrina para tratar su dermatomiositis. A esta patología autoinmune se añadió el diagnóstico de un cáncer de ovario avanzado. Los médicos del Centro del Cáncer Perlmutter en la Universidad de Nueva York, en Langone, constataron sorprendidos que el tumor no recurría con el tiempo; de hecho, a los tres años, la paciente sigue libre de enfermedades, tanto del tumor como de la dermatomiositis. El caso se refiere en la revista del Instituto Oncológico Europeo de Milán ecancermedicalscience. Confirma lo visto en estudios experimentales previos sobre un potencial efecto antitumoral en los antimaláricos.
Justo en el extremo opuesto, un equipo de la Universidad de Cambridge ayudado por sistemas bioinformáticos ha dado con un compuesto antimalárico en un dentífrico; el triclosán, un antibacteriano y fungicida, parece tener utilidad en ciertas cepas resistentes de Plasmodium, según lo reflejado en Scientific Reports.

De la esclerosis múltiple a la neuropatía
El fármaco aprobado para la esclerosis múltiple fingolimod ha demostrado en estudios preclínicos que reduce el dolor asociado a bortezomib; este antitumoral se administra en pacientes con mieloma múltiple y linfoma de células del manto y se asocia a neuropatía periférica inducida por quimioterapia en un 40 por ciento de los pacientes tratados. Un grupo de farmacólogos de la Universidad de Saint Louis refirieron en The Journal of Experimental Medicine que la acción de fingolimod sobre el receptor celular S1PR1 evita la neuropatía vinculada a bortezomib.

Heparina frente a metástasis
El bloqueo de la interacción entre las plaquetas y las células tumorales es el mecanismo de acción por el cual, según recoge Proceedings of the National Academy of Science, la heparina ha mostrado ‘su poder’ para controlar metástasis óseas y hepáticas, al menos en ratones. Estudios paralelos realizados en las universidades de Murcia y Autónoma de Madrid, y publicados en Scientific Reports, analizan la actividad antitumoral de este anticoagulante de uso muy extendido.

La talidomida se redime con el infarto cerebral
A pesar del escándalo que ha envuelto a la talidomida por sus efectos teratogénicos, este fármacos y sus derivados se emplean en diversas enfermedades hematológicas, como el mieloma múltiple. Ahora, además, podría utilizarse en el infarto cerebral. Es la propuesta de un trabajo de las universidades japonesas de Waseda y Tokio aparecido en Scientific Reports. En modelos animales, los científicos han comprobado que la talidomida reduce significativamente el volumen del infarto y el daño neurológico. Ello invita a obtener derivados del fármaco más seguros y con menos efectos secundarios en aras de poder iniciar ensayos clínicos.

La gota ‘que colma’ la insuficiencia cardíaca
El agente uricosúrico probenecid puede mejorar la insuficiencia cardíaca. Los resultados de un estudio piloto con veinte pacientes llevado a cabo en el Centro Médico de la Universidad de Cincinnati así lo indica. La seguridad de este fármaco viene avalada por décadas de uso en pacientes con gota. Del estudio, que aparece en The Journal of the American Heart Association, se desprende que probenecid aumenta la fracción de eyección de los pacientes con insuficiencia cardíaca, una condición para la que no existen muchas opciones terapéuticas.

Una nueva oportunidad para reducir la insulina
Una opción para reducir la necesidad de insulina en el manejo de la diabetes tipo 1 busca estimular la función de los células beta pancreáticas del paciente. En esta estrategia se enmarcaría la nueva indicación de verapamil. Aprobado como antihipertensivo a principios de la década de 1980, un estudio en Nature Medicine demuestra que favorece el aumento de los niveles de insulina en los pacientes diabéticos; de esta forma, se limita la necesidad insulínica. El trabajo se ha realizado en el CentroIntegral de Diabetes de la Universidad de Alabama, en Birmingham, donde se analizaron 24 personas de entre 18 y 45 años recién diagnosticadas con diabetes tipo 1 durante un año.

Versatilidad para el cáncer
La acetazolamida ya era un fármaco versátil. Indicado en el glaucoma, la epilepsia, la hipertensión y el mal de altura, este inhibidor de la anhidrasa carbónica parecía que podía exprimirse poco más. No obstante, un estudio reciente en Science Translational Medicine propone su uso para reforzar el tratamiento convencional del glioblastoma. Este cáncer de mal pronóstico suele tratarse con el quimioterápico temozolomida (TMZ). Añadir acetazolamida contribuye a reducir la proteína BCL-3, a su vez asociada a una mala respuesta a la TMZ. Según han visto los investigadores de la Universidad de Chicago, este refuerzo curó o mejoró la supervivencia en un 30-40 por ciento de diferentes modelos animales del glioma. Sin salir del ámbito oncológico, un grupo de científicos de la Universidad de Liverpool sugiere, tras una búsqueda con herramientas bioquímicas, que los inhibidores de tirosinas cinasas indicados en ciertos tipos de cáncer de pulmón podrían ser útiles en la leucemia mieloide aguda y la linfoblástica. El estudio se ha publicado en Science Signalling.

Tratamiento de la psoriasis para la inflamación aórtica
El anticuerpo ustekinumab, aprobado para la psoriasis, la artritis psoriásica y la enfermedad de Crohn, añadiría otra utilidad de confirmarse un reciente estudio. En el congreso anual de la Academia Americana de Dermatología, celebrado en San Diego, médicos de la Universidad de Pensilvania refieren cómo la administración del fármaco mejoró un 19 por ciento esta condición.

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