Hoja de ruta en el tratamiento de la leucemia mieloide aguda

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Leucemia Mieloide Aguda
El diagnóstico básico de la leucemia mieloide aguda es relativamente sencillo.

La leucemia mieloide aguda es una neoplasia maligna que se caracteriza por la proliferación y/o la acumulación de progenitores hematopoyéticos más o menos diferenciados que desplazan al tejido medular sano. “Como consecuencia de este hecho, se produce de forma aguda un síndrome de insuficiencia medular con anemia, trombocitopenia y neutropenia. Y, con frecuencia, también se produce leucocitosis con o sin infiltración directa de órganos extramedulares, explica Pau Montesinos, adjunto del Departamento de Hematología del Hospital Universitario La Fe, de Valencia. 

Sin tratamiento, la mediana de supervivencia puede estimarse en semanas o meses, aunque la evolución y el pronóstico con tratamiento son muy variables en función de las características genéticas y moleculares de la leucemia mieloide aguda, así como del estado físico, la edad y vulnerabilidad del paciente. 

Los datos de incidencia real de la leucemia mieloide aguda en España se desconocen, aunque si se extrapolan los de los registros epidemiológicos en países occidentales, rondaría los 3-4 casos/100.000 habitantes/año. 

Afecta sobre todo a pacientes de edad avanzada, con un pico de incidencia en edades comprendidas entre los  70 y los 75 años

“La leucemia mieloide aguda afecta sobre todo a pacientes de edad avanzada, con un pico de incidencia en edades comprendidas entre los 70 y los 75 años. El diagnóstico básico es relativamente sencillo, puesto que el tejido tumoral es altamente accesible, siendo casi siempre suficiente la observación al microscopio óptico de sangre periférica y médula ósea. Disponemos, además, de muchas más técnicas que son esenciales para una correcta caracterización de la leucemia mieloide aguda, desde la citometría de flujo, pasando por la genética convencional, hasta la PCR y secuenciación genómica masiva de las células leucémicas”, detalla Montesinos. 

Terapia en función de la genética

Como recuerda este especialista, desde hace décadas “estamos en un proceso de disección de la leucemia mieloide aguda en varias entidades basándonos en el diagnóstico genético y, más recientemente, en el diagnóstico molecular. Así, estamos tratando estas enfermedades teniendo en cuenta el diagnóstico genético, ya sea por la existencia de terapias dirigidas a diana molecular -como el ácido transretinoico para la leucemia promielocítica desde los años 90-, o bien, desde los años 2000, por la posibilidad de predecir la respuesta a la quimioterapia según las anomalías cromosómicas”. 

Sin embargo, el tratamiento básico de la leucemia mieloide aguda, con la excepción de la leucemia promielocítica, sigue basado en agentes quimioterápicos clásicos, como la citarabina y las antraciclinas, con el fin de producir una remisión completa. En pacientes jóvenes se suele complementar el tratamiento con un trasplante de progenitores hematopoyéticos con el fin de prevenir la recaída leucémica.  

La evolución y el pronóstico son variables en función de las características genéticas y moleculares de la enfermedad y el estado del paciente

“Por desgracia, los resultados siguen siendo pobres, con un 40% de supervivientes a largo plazo en aquellos pacientes de menos de 65 años, y unas esperanzas peores en aquellos pacientes más añosos, que no suelen tolerar aproximaciones terapéuticas intensivas con intención curativa. Tenemos las esperanzas puestas en los progresos acaecidos, especialmente a lo largo de la última década, derivados de la profundización en el conocimiento de las lesiones moleculares causantes de la leucemia mieloide aguda. Esto ha permitido que cada vez dispongamos de más fármacos en desarrollo que, a diferencia de la quimioterapia clásica, suelen estar dirigidos a dianas moleculares específicas y pueden ser capaces de revertir la leucemogénesis. Un ejemplo de ello son los inhibidores de FLT3 o los inhibidores de IDH, que en monoterapia o en combinación con quimioterapia clásica pueden mejorar el pronóstico y ser de utilidad para los pacientes”, pronostica.  

Inhibidores de flt3 

La mutación en FLT3 se da entre el 20 y el 30% de este tipo de leucemias y se suele asociar a otras mutaciones, como la de la nucleofosmina. Como destaca Jorge Sierra, jefe del Servicio de Hematología del Hospital de la Santa Cruz y San Pablo, de Barcelona, “en general, confiere mal pronóstico pero, cuando se asocia a la citada mutación de la nucleofosmina, el pronóstico no es tan malo. Aparte de su interés como marcador del pronóstico, ha cobrado mucha importancia, porque disponemos de fármacos para su tratamiento”.
Así, en la actualidad, se encuentran aprobados la midostaurina, un inhibidor de FLT3 para el tratamiento inicial asociado a quimioterapia, en España, y en Europa, el gilteritinib en segunda línea en monoterapia para pacientes refractarios o en recaída.  

Diagnosticar mutaciones

Hay que subrayar que “es importante volver a realizar el diagnóstico de la mutación a todos los pacientes que recaen -subraya Sierra, que también es catedrático de la Universidad Autónoma de Barcelona-, porque hay que comprobar si los pacientes son candidatos a gilteritinib: se podría solicitar su uso compasivo o como medicación extranjera. Es el único fármaco que tenemos en recaída. Pero no olvidemos estudiar otros genes, además de este, tanto al diagnóstico como a la recaída. El motivo es que tenemos otros fármacos en camino, pendientes de aprobación, que pueden tener una diana específica, como los inhibidores de la enzima isocitrato deshidrogenasa 1 y 2 (IDH1 e IDH2). Estos fármacos ya están aprobados en Estados Unidos, pero todavía no en Europa, por lo que se puede intentar su uso por la vía compasiva, aunque es difícil. En resumen, la tendencia se encamina a eliminar la clona leucémica únicamente con inhibidores, en vez de usar quimioterapia con estos inhibidores”.

El diagnóstico básico de esta leucemia es relativamente sencillo, puesto que el tejido tumoral es altamente accesible

Otro aspecto que destaca es que los pacientes con mutación FLT3 que reciben quimioterapia intensiva y que se trasplantan, precisan de un tratamiento postrasplante con estos inhibidores. “De momento, no tenemos ninguno aprobado en esta indicación -ni midostaurina, ni gilteritinib ni ningún otro de los inhibidores- y es importante que, cuanto antes, tengamos disponibilidad de esta terapia de mantenimiento”, advierte.

Por otro lado, Jorge Sierra indica que es preciso que midostaurina pueda utilizarse en el mantenimiento de la respuesta entre los pacientes no candidatos a trasplante. “En Europa está aprobada con esa indicación, pero en España no se reembolsa el mantenimiento, lo que supone una limitación”, destaca.  

Nuevo estudio en marcha

En cuanto a gilteritinib, indica que la investigación se centra en la primera línea, con un protocolo europeo que va a comparar la quimioterapia intensiva más gilteritinib versus quimioterapia intensiva más midostaurina. “Faltan pocos meses para que se inicie la investigación, en la que participarán el Grupo Cooperativo de Estudio y Tratamiento de las Leucemias Agudas y Mielodisplásicas (Cetlam) -que presido- y el Programa Español de Tratamientos en Hematología (Pethema) y que está liderado por el grupo belga-neerlandés Hovon y el grupo austríaco-alemán Amlsg”, detalla.

Desde hace décadas estamos en un proceso de disección de la enfermedad en varias entidades a partir del diagnóstico genético y molecular

Montesinos, por su parte, recuerda que el grupo cooperativo Pethema “tiene varias décadas de existencia y es multidisciplinar, pero focalizado fundamentalmente en la oncohematología. En su división de estudio de la leucemia mieloide aguda está integrado por investigadores clínicos y básicos de más de 100 instituciones. Nuestro grupo desarrolla una labor muy intensa con el registro epidemiológico de la leucemia mieloide aguda, siendo probablemente de los más extensos en la actualidad. Estamos convencidos del valor de la información sobre las enfermedades en un contexto de la denominada vida real”. 

Por otra parte, Pethema dedica mucho de su esfuerzo al establecimiento de una red nacional (denominada Platafolma) para el diagnóstico biológico con envío de muestras a siete laboratorios centrales distribuidos por la geografía española y que usan métodos diagnósticos comunes. 

“Sin esta estrategia de diagnóstico rápido y homogéneo, es imposible a día de hoy contemplar avances comunes en una red cooperativa científica para esta enfermedad. Quiero destacar la alianza con los investigadores portugueses en leucemia aguda crónica, que colaboran activamente en el registro epidemiológico y con la próxima incorporación del laboratorio de Coímbra a la Platafolma diagnóstica”, anuncia. 

Es importante volver a hacer el diagnóstico de la mutación a los pacientes que recaen para comprobar si son candidatos a gilteritinib

Otro proyecto ilusionante es la incorporación de los centros colombianos al registro de Pethema mediante su red nacional epidemiológica para el cáncer hematológico (Renehoc). “Obviamente, nuestra finalidad principal es promover la investigación clínica académica independiente mediante la ejecución de varios ensayos clínicos. Hasta la fecha, nuestros ensayos clínicos han estado financiados por distintas firmas comerciales y, por lo tanto, se puede decir que colaboramos con ellos para el desarrollo de nuevos medicamentos”, añade Montesinos. 

A día de hoy, destaca el estudio Pevolam para pacientes ancianos con leucemia mieloide aguda, un ensayo multicéntrico fase 3 aleatorizado comparando un estándar terapéutico (azacitidina) frente a su combinación con pevonedistat. También disponen de otros proyectos en ejecución para diferentes poblaciones: Lamvyx con CPX-351 en leucemia mieloide aguda secundaria a otras neoplasias, Quiwi con quizartinib en primera línea de pacientes jóvenes, o Apollo en leucemia promielocítica de alto riesgo.  

Cada vez se tiene más en cuenta no sólo cómo se llega a la remisión, y si se llega o no a ella, sino cómo se llega en cuanto a morbilidad y mortalidad

Mejorar la caliad de vida

Jorge Sierra concluye insistiendo en que es importante no sólo prolongar la vida, sino también mejorar la calidad de vida de los pacientes. Un ejemplo son los resultados del estudio Admiral, que comparó gilteritinib en monoterapia con el tratamiento estándar: los pacientes que recibieron el fármaco tuvieron menos morbilidad y mortalidad que aquellos que recibieron quimioterapia intensiva, o incluso en dosis bajas o hipometilantes.

“Por tanto, cada vez tenemos más en cuenta no solo cómo se llega a la remisión y si se llega o no a ella, sino cómo se llega en cuanto a morbilidad y mortalidad. Y, si los pacientes entran en remisión, cómo toleran el mantenimiento con estas pequeñas moléculas. En general, está bien tolerado. En definitiva, se trata de un aspecto muy importante, pero aún hacen falta más estudios de calidad de vida entre pacientes oncohematológicos. Es algo que tenemos muy presente en pacientes de edad avanzada”, afirma.

Los inhibidores de FLT3 y los inhibidores de IDH, en monoterapia o en combinación, marcan el futuro en el tratamiento de esta patología Off Javier Granda Revilla Off