La combinación de dos fármacos es eficaz en mesotelioma: el cáncer relacionado con el amianto

La exposición al amianto o asbesto se asocia como causante directo del mesotelioma maligno, un cáncer agresivo que se localiza sobre todo en la pleura y el peritoneo. No obstante, las alteraciones moleculares que lo originansiguen siendo muy poco conocidas, y las opciones de tratamiento, escasas. Un equipo del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) ha profundizado en el origen de este tumor y ha descrito procesos moleculares clave en este cáncer que ha desembocado en un hecho determinante: ha encontrado dos fármacos que, combinados, podrían ser eficaces contra el tipo más agresivo de mesotelioma. Se trata de compuestos que están ya en ensayo para otros tumores, lo que aceleraría el estudio de su actividad en mesotelioma, según señalan Paco Real, jefe del Grupo de Carcinogénesis Epitelial del CNIO, y Miriam Marqués, investigadora del mismo grupo, que han coordinado un trabajo que acaba de publicarse en  Cancer Research.

Además, para seleccionar mejor los pacientes con mesotelioma que podrían beneficiarse de esta nueva terapia combinada, se proponen marcadores moleculares que podrían predecir la respuesta al tratamiento.

Tumores de ratón y de humanos

El mesotelioma es un cáncer poco estudiado, con mal pronóstico y contra el que no hay terapias dirigidas. En el estudio se aportan evidencias, en ratón y en líneas celulares humanas, de la posible eficacia de dos compuestos ya conocidos. El siguiente paso es iniciar ensayos en humanos. “Las alteraciones genéticas del modelo de ratón se encuentran en una importante proporción de mesoteliomas humanos sarcomatoides. También comprobamos, in vitro, que la  combinación de fármacos que proponemos era eficiente contra células de mesotelioma humanas“, ha señalado Real a DM.

El mesiotelioma está reconocido como enfermedad profesional y aparece varias décadas después de la exposición al amianto, prohibido en España desde 2001

En España se atribuye al mesotelioma la muerte de 5 personas por millón de habitantes, pero se espera que esta cifra aumente los próximos años, al igual que en el resto de Europa. El tumor, reconocido como enfermedad profesional, aparece varias décadas después de la exposición al amianto, un material usado en España sobre todo en los años setenta y hasta su prohibición en 2001.

Según datos del  CNIO, en términos relativos, no obstante, el mesotelioma sigue siendo un cáncer poco frecuente y por tanto difícil de estudiar en profundidad. El más agresivo de los mesoteliomas, que representa alrededor de una cuarta parte de los casos, es el de tipo sarcomatoide, objetivo del trabajo publicado. La supervivencia media de los pacientes con mesotelioma sarcomatoide que reciben los tratamientos disponibles actualmente es de entre 14 y 18 meses.

Rutas moleculares e inhibidores diana

El resultado de esta investigación fue en gran medida inesperado. El objetivo era generar modelos de ratón que desarrollaran cáncer de vejiga, por lo que intervinieron sobre dos conocidos genes supresores de tumores: Pten y Trp53. Para su sorpresa, sin embargo, los animales no desarrollaron cáncer de vejiga, sino mesotelioma sarcomatoide muy agresivo. Buscando la causa molecular de esta agresividad, se observó  una sobreactivación de las rutas de las proteínas MEK/ERK y PI3K a través de mecanismos novedosos que implican a una proteína de la familia de las GPCR. El bloqueo de estas rutas con fármacos inhibidores de MEK y PI3Kbeta logró, en efecto, reducir la proliferación y la capacidad invasiva de las células del mesotelioma en los ratones.

Paco Real, jefe del Grupo de Carcinogénesis Epitelial del CNIO.

Paco Real, jefe del Grupo de Carcinogénesis Epitelial del CNIO.

Real detalla que el tratamiento en ratones “alarga la supervivencia de los ratones significativamente, ralentizando el crecimiento del tumor y observamos la regresión tumoral completa en un pequeño número de casos. Ambos efectos, la regresión y la supervivencia, suelen ir asociados aunque no siempre es el caso”.

La búsqueda de fármacos esas proteínas que estuvieran siendo ensayados ya en pacientes dió como resultado los compuestos Selumetinib y AZD8186, que inhiben las cinasas MEK y PI3Kbeta, respectivamente. Según Marqués, “ambos fármacos se están evaluando en ensayos clínicos. El uso de selumetinib, uno de los fármacos propuestos, se está valorando en ensayos clínicos avanzados para diferentes tumores y está punto de ser aceptado para la neurofibromatosis, una enfermedad pediátrica. AZ8186, el otro fármaco propuesto se encuentra en ensayos clínicos tempranos destinados a valorar su toxicidad y dosis máxima tolerada en pacientes”.

Selumetinib y AZD8186 son fármacos que ya se están empleando en diversos ensayos en humanos

Como las vías moleculares  PTEN y TP53 participan en una amplia variedad de tumores humanos y las proteínas MEK y PIK3beta están sobreactivadas también en muchos otros tumores humanos, la actividad se estudia en otros ámbitos. “Creemos que podría ser efectivo en tumores de vejiga, por ejemplo, pero aún contamos con resultados muy preliminares que necesitan ser completados”, indica Marqués.

Incorporación al tratamiento

Para que esta combinación se incorporara a la clínica de forma inmediata, teniendo en cuenta las escasas terapias para este tipo de tumor, ambos investigadores consideran necesario, primero, “llegar a un acuerdo con la compañía farmacéutica que ha desarrollado estos fármacos para explorar su uso combinado y valorar su toxicidad en pacientes. Una segunda fase sería evaluar la efectividad del tratamiento a las dosis seguras establecidas en un el ensayo”.

Tampoco se descarta que el tratamiento propuesto pueda ser combinado con el tratamiento estándar para el mesotelioma maligno, la quimioterapia. “Para identificar posibles tratamientos que aumenten la eficacia debemos comprender mejor las bases moleculares de acción de esta combinación de fármacos sobre el tumor y el microambiente tumoral. Y no debemos olvidar que al combinar más fármacos suele aumentar de forma muy importante la toxicidad, que entonces deviene un factor limitante”, indica Real.

 

 

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