La prevención primaria cobra fuerza en el estudio del Alzheimer

Los reiterados fracasos en desarrollos farmacológicos en enfermedad de Alzheimer (EA) establecida han provocado que la investigación haya virado su foco en los últimos años hacia la prevención primaria y la intervención farmacológica en fases más tempranas, preclínicas, de la enfermedad, según se ha puesto de manifiesto en la Conferencia Internacional de la Alzheimer’s Association (AAIC), celebrada en Chicago.

José Luis Molinuevo, director científico del BarcelonaBeta Brain Research Center (BBRC) –centro de investigación de la Fundación Pasqual Maragall– ha destacado  la presentación del World Wide Fingers, un programa ‘paraguas’ internacional que acoge todos los ensayos de prevención primaria; los datos del estudio Sprint Mind, que indican que la reducción intensiva de la presión arterial sistólica disminuye el riesgo de deterioro cognitivo; el avance en biomarcadores sanguíneos de beta-amiloide, y ya en prevención secundaria, estudios como el Generation.

El WW Fingers es una estrategia mundial sobre intervenciones preventivas multimodales. Toma el nombre del estudio finlandés Finger de 2014, primer ensayo controlado que demostraba que es posible prevenir el declive cognitivo a través de una intervención multimodal en personas de edad avanzada (entre 60-77 años) en riesgo. En sólo dos años, la intervención, con ejercicio físico, orientación y modificación nutricional, estimulación cognitiva y social y control de los factores de riesgo vascular, se tradujo en un 25 por ciento de mejora, en comparación con un grupo control, en un índice de rendimiento cognitivo.

Tomando como modelo el Finger, el estudio US Pointer, impulsado por la Alzheimer’s Association y presentado en la AAIC, pretende ahora replicar sus resultados en 2.500 voluntarios estadounidenses (de 60-79 años) con alto riesgo de demencia con la misma intervención y en el mismo periodo de dos años.

Presión arterial

En Chicago, Molinuevo expuso el programa del BBRC con el que participará en el WW Fingers. “Se trata de estudios que, por un lado, evalúan la manera de explicar el riesgo a los participantes y su posible impacto emocional. No hay que olvidar que en prevención los seleccionamos en función del riesgo no por un diagnóstico. También permitirán conocer la forma óptima de calcular el riesgo de demencia.

En estrategias preventivas, cada vez está más claro el beneficio del control de los factores de riesgo cardiovascular. En la AAIC se dieron a conocer los resultados del Sprint Mind, un subestudio del Sprint, ensayo sobre más de 9.000 participantes que comparó dos estrategias de control de la presión arterial sistólica (PAS) en hipertensos de edad avanzada (68 años de promedio): una estrategia intensiva (PAS inferior a 120 mm Hg) frente a una estándar (inferior a 140 mm Hg). Tras un seguimiento medio de tres años, el tratamiento en el Sprint se interrumpió en 2015 por beneficio de la primera vía en patología cardiovascular. Sin embargo, la evaluación de memoria y cognición se mantuvo hasta el pasado mes de junio.

Inhibidores de la enzima secretasa-beta (BACE) y una vacuna que genera
anticuerpos antiamiloide figuran entre los objetivos de los nuevos estudios

Los investigadores han encontrado un 19 por ciento menos de deterioro cognitivo leve en el grupo que recibió el tratamiento intensivo; no obstante, la reducción no alcanzó la significación estadística en demencia, “probablemente por un control menos estricto de los valores tensionales tras la interrupción del estudio”, apunta Molinuevo. Además, resultados preliminares en más de 600 participantes sometidos a RM cerebral muestran un incremento significativamente inferior en el grupo de tratamiento intensivo de las lesiones de la sustancia blanca, que se asocian a mayor riesgo de demencia vascular y también podrían serlo de EA. Según María C. Carrillo, directora científica de la Alzheimer’s Association, estos datos sugieren que “el futuro en la reducción del DCL y la demencia puede pasar por la combinación de fármacos y de intervenciones sobre los factores de riesgo modificables, como hacemos ahora de forma efectiva en enfermedad cardiovascular”.

Prevención secundaria

En prevención secundaria, la AAIC albergó una puesta al día del programa de estudios Generation, impulsado por las farmacéuticas Novartis y Amgen, y que explora la capacidad de dos tratamientos antiamiloide para retrasar el inicio clínico de la enfermedad. Uno es un inhibidor de la secretasa-beta (BACE), una enzima clave en el metabolismo del amiloide, y el otro es una vacuna inmunológica que genera anticuerpos antiamiloide.

Se prevén aproximadamente unos 3.000 participantes, de 60 a 75 años, en los dos estudios del programa. El Generation 1 incluye a personas con genotipo homocigótico de ApoE4, un marcador genético indicativo de riesgo elevado de desarrollar EA, que son aleatorizados a recibir el inhibidor BACE o la inmunización activa; mientras que en el Generation 2, en personas heterocigóticas para ApoE4, reciben el inhibidor BACE o placebo. Son dos ensayos de cinco años de duración y con participación española.

En Chicago también se presentaron los resultados positivos de un ensayo de fase II con un nuevo anticuerpo, el BAN2401, desarrollado por Eisai y Biogen, en más de 800 pacientes con demencia leve de tipo Alzheimer. Tras 18 meses, el tratamiento se asoció con una ralentización estadísticamente significativa del deterioro clínico y una reducción del amiloide acumulado medido mediante PET. Un beneficio similar al demostrado previamente por aducanumab -actualmente en fase III- y que, para Molinuevo, “mantiene viva la opción antiamiloide cuando se abre la posibilidad de terapias anti-tau, por el momento en fases iniciales de desarrollo”.

Imagen de PET del cerebro.
PET negativa.
Imagen de PET del cerebro.
PET positiva.

Trazador indicativo de placas de amiloide

Estas imágenes de PET con trazador muestran la placa amiloide cerebral. En la imagen negativa, el trazador se acumula únicamente en la sustancia blanca (áreas amarillas y rojas). La unión del trazador a la sustancia blanca no se debe a la presencia de placas. En cambio, en la positiva, el trazador también se acumula en áreas corticales, lo que es indicativo de la presencia de las placas de amiloide.

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