LIF, una prometedora diana en las terapias contra el cáncer

La inmunoterapia es uno de los enfoques más prometedores de los últimos años para el tratamiento del cáncer. Sin embargo, no funciona igual de bien en todos los pacientes. Un nuevo estudio coordinado por Joan Seoane, director de Investigación Preclínica y Traslacional del Valle de Hebrón Instituto de Oncología (VHIO) y que ha sido publicado en Nature Communications demuestra como el bloqueo de LIF, una citocina, ayudaría a mejorar esta eficacia.

Tras más de diez años de desarrollo y una vez superadas todas las fases preclínicas, ya se ha iniciado un ensayo en fase I y los primeros pacientes están empezando a ser tratados con inhibidores de LIF en el VHIO, pero también en el Centro del Cáncer Memorial Sloan Kettering de Nueva York y en el Princesa Margaret de Toronto. “Estamos muy orgullosos, porque hemos sido capaces de que un descubrimiento básico de laboratorio llegue a un ensayo clínico y hacerlo todo aquí en Barcelona, que es una cosa que pocas veces se logra”, ha apuntado Joan Seoane.

Mecanismo de la embriogénesis

LIF es la respuesta en la evolución de los mamíferos al problema de la reproducción. Cuando se produce la concepción, un nuevo ser vivo se integra en el organismo de la madre, el embrión. Este contiene antígenos del padre, que deberían provocar una respuesta del sistema inmune. Para evitarlo, LIF genera una inmunosupresión localizada, además de inducir la proliferación de células madre embrionarias para permitir el normal desarrollo del embrión.

“El cáncer secuestra estos dos mecanismos y los utiliza a su favor, algo que ya se sabía. Nosotros hemos ido más allá y hemos llegado a entender cómo lo hace. Y lo que vimos es que LIF evita que se exprese CXCL9, una proteína que atrae a las células T”, ha explicado Joan Seoane.

Así mismo, el cáncer también se aprovecha del mecanismo de LIF que promueve la proliferación de las células madre, en este caso de las tumorales, evitando que se diferencien y favoreciendo de esta forma la capacidad de iniciación y reiniciación de tumores. “De alguna manera, el cáncer secuestra estos dos mecanismos fundamentales para el desarrollo embrionario y es algo que nos parece fascinante. Ahora que no solo lo sabemos, sino que entendemos cómo lo hace, es cuando podemos desarrollar tratamientos enfocados hacia este tipo concreto de mecanismo molecular”.

Tratamiento combinado y personalizado

 Este tratamiento con inhibidores de LIF se está aplicando en estos pacientes de forma combinada con el fármaco inmunoterapéutico anti-PD1. “Lo que hace el bloqueo de LIF es que las células T puedan entrar en el tumor por un efecto de llamada. Una vez que esas células son capaces de filtrarse, con el anti-PD1 lo que hacemos es hiperactivarlas y de esta forma erradicamos el tumor y además generamos una memoria inmunológica, de manera que las células T quedan entrenadas para reconocer las células tumorales y atacarlas nuevamente si aparecen otra vez”.

Sin embargo, esta nueva terapia solo es eficaz en aquellos pacientes que expresan esta citocina LIF en altos niveles. Algo que no está relacionado con la localización del tumor, y que se ha visto en diferentes tipos de cáncer, lo que por el momento hace difícil hacer una estimación de cuantos pacientes se podrían llegar a beneficiar, aunque en algunos tipos si que hay cifras como explicó el propio Joan Seoane. “Hemos visto que en un 60% de los glioblastomas hay altos niveles de LIF. En cáncer de páncreas esto llega a ser un 80%, en ovario entre un 30 y un 40% y en pulmón entre el 10 y el 20% de los tumores”.

Todo esto hace necesario que se realice una adecuada selección de los pacientes a los cuales se les puede aplicar este nuevo tratamiento, para lo que en el VHIO han desarrollado una herramienta de cribado. “Todo esto está relacionado con un cambio de paradigma en la oncología. Ya no es tan importante la localización del tumor como el mecanismo que está alterado. Ahora que estamos acabando este ensayo de fase I, en el siguiente de fase II usaremos cuatro brazos: ovario, páncreas, pulmón y un básquet, en donde nos dará igual donde esté el tumor siempre que este exprese altos niveles de LIF”.

Sin toxicidad y duradero

 Una de las principales ventajas de la inhibición de LIF es que no supone ninguna toxicidad para los pacientes, lo que hace que sea un tratamiento muy bien tolerado, como comenta Joan Seoane. “LIF solo se expresa en la embriogénesis y por tanto en las personas adultas no está presente. Bloquearlo no produce ningún daño. De hecho, existen mujeres que tienen mutaciones en LIF, que están sanas, y que el único problema que tienen es que son estériles porque rechazan al embrión”.

Además, una vez que se produce el bloqueo de LIF, que permite a las células T entrar en el tumor y estás se activan con anti-PD1, no es necesario volver a bloquear esta citocina. Claro que es posible que en un futuro, como pasa en todos los fármacos, el cáncer sea capaz de generar una resistencia, pero pensamos que esto puede necesitar mucho tiempo”, ha afirmado Seoane, quien también ha explicado que un posible efecto secundario, pero sobre el que todavía hay que investigar más, es la imposibilidad de que las mujeres se queden embarazadas durante el tratamiento.

“Pero una vez finalizado, yo creo que sí que podrían hacerlo, aunque es cierto que es algo sobre lo que hay que estudiar más”, ha concluido Seoane, quien quisó también agradecer tanto el esfuerzo realizado de forma conjunta con otros centros como el Hospital Clínico de Barcelona, así como  las diferentes fuentes de financiación que hicieron posible el desarrollo del trabajo de investigación: la Asociación Española Contra el Cáncer, la Fundación Fero, la Fundación BBVA, a través de su programa específico de inmunoterapia Caimi, así como el Consejo Europeo de Investigación (ERC).

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