Medicina de ensayo-error en la covid-19

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Casi dos tercios de los pacientes (64 por ciento, n = 34/53) de esta cohorte requerían ventilación mecánica al inicio del estudio
Casi dos tercios de los pacientes (64 por ciento, n = 34/53) de esta cohorte requerían ventilación mecánica al inicio del estudio

El pasado 13 de marzo, el Gobierno declaraba el Estado de Alarma por la Covid-19. Una alarma que, sin embargo, ya había sonado mucho antes en los hospitales de España, cuyos profesionales sentían que no se estaban enfrentando a “una simple gripe más dura” sino a una infección –incluso algunos hablan de dos enfermedades: la que produce el virus inicialmente y la originada después por una hiperrespuesta inmune–, sin precedentes. Una auténtica medicina de guerra en la que la evidencia científica ha tenido, inevitablemente, que dejar paso a la evidencia clínica del día a día, del continuo ensayo-error, con un objetivo claro: salvar vidas. “Ninguno de mi generación se ha enfrentado a una infección tan poco conocida que, además, ha irrumpido de forma explosiva, Un reto para todos nosotros”, señalan algunos de los más curtidos en asistencia hospitalaria.

No obstante, la capacidad de reacción de la sanidad española ha sido muy rápida y en las tres últimas semanas se ha ido aprendiendo –de forma subjetiva, a la espera de ensayos clínicos que ratifiquen esas sensaciones–, qué terapias parecen ser más beneficiosas, en qué forma y cuáles son sus tiempos, en un momento en el que encima de la mesa sigue habiendo más de 213.000 casos de contagios y más de 22.000 fallecidos por coronavirus.

Desde uno de los terrenos de batalla más duros, las Unidades de Cuidados Intensivos (UCIs), Juan Carlos Montejo, jefe de Medicina Intensiva del Hospital 12 de Octubre, de Madrid, explica que en lo que parecía una infección vírica “vemos muchas aristas que nos obligan a hacer ejercicios continuos de cómo abordar los problemas cada día”.

Aparecen las primeras sorpresas

En estas unidades, el coronavirus se abordó inicialmente como un cuadro de distrés respiratorio muy agudo. Pero pronto aparecieron las primera sorpresas. La posición de decúbito prono, por ejemplo. “En condicionales normales de distrés no se realiza en fases iniciales, pues las estrategias se escalonan paulatinamente si no hay mejoría. Sin embargo, en los pacientes con la Covid-19 intubados, el prono es casi obligatorio. Debe hacerse inmediatamente para que mejore la oxigenación. De lo contrario, el cuadro evoluciona muy mal; algo que nos ha sorprendido mucho”.

Las UCIs, el más duro campo de batalla

En las salas de terapia intensiva, también ha llamado mucho la atención un hecho no habitual cuando se retira la sedación: “Casi todos se despiertan con el mismo patrón: agitadísimos, requieren mucha medicación y su situación no se controla hasta pasados unos días. Ahora, manejando la sedación como la manejamos, hay que modular un despertar tranquilo”, explica Montejo.  

Una mayor edad o la concomitancia con factores de riesgo son elementos asociados al creciente número de casos críticos y de fallecimientos. Pero un nuevo interrogante empezó a planear en el abordaje de la Covid-19. ¿Qué ocurre en aquellos pacientes que sin patologías previas o factores de riesgo entran en UCI en estado muy grave? Montejo indica que en España, por las características del germen, las autopsias no están generalizadas (aunque es un procedimiento que se ha empezado a plantear, indicaban fuentes de algunas sociedades científicas, al cierre de esta publicación), pero “los datos de autopsias de Italia comunican llamativos fenómenos trombóticos o necróticos no esperables en este tipo de infección. Habrá que plantear la realización de autopsias porque está claro que hay fenómenos que aún se nos escapan”.

El hecho de que inflamación y trombosis vayan de la mano es el posible punto de partida de la aparición de estas alteraciones, apunta Pascual Marco, de la Sociedad Española de Hematología y Hemoterapia (SEHH) y jefe de Hematología del Hospital de Alicante.
“La Covid-19 más agresiva presenta una respuesta inflamatoria brutal que origina lesión en la célula endotelial, esencial en el proceso de coagulación. Por ello se usan antinflamatorios muy potentes, como los anticuerpos monoclonales, para bloquear la respuesta inflamatoria”.

En estas últimas semanas se ha consolidado la profilaxis generalizada antitrombótica en ingresados por Covid-19, atendiendo a escalas de riesgo y “llegando a anticoagulación más agresiva en intensivos, controlando su situación individual”, indica Marco. Se han establecido así pautas de rutina, buscando en muchos pacientes, casi al ingreso, una prospectiva de trombosis.

“Administramos la profilaxis habitual para todo enfermo encamado, y más teniendo en cuenta que muchos de ellos ya lo estaban en su domicilio”, señala Carlos Lumbreras, jefe del Servicio de Medicina Interna del Hospital 12 de Octubre, de Madrid. Sin embargo, apunta que “también es cierto que un porcentaje presenta datos sugerentes de hipercoagulabilidad. No es infrecuente que presenten trombosis, embolia pulmonar, trombosis distales”, sugiriendo que existan otros complejos elementos relacionados o no con el virus, como la posible existencia de un síndrome antifosfolípido o algún otro no identificado.

En este sentido, Silvia Sánchez Román, jefa del Servicio de Inmunología del Hospital Clínico de Madrid, adelantaba que se empieza a estudiar si inmunodeficiencias, no conocidas o no diagnosticadas, pudieran interferir en una mayor virulencia del SARS-Cov-2, recordando que en la última epidemia del H1N1 “se descubrió un nuevo síndrome de inmunidad innata que empeoraba el pronóstico de los afectados”.

Antivirales: ¿cuándo y cómo?

En las UCIs, las terapias antivirales disponibles están organizadas y pautadas gracias a la coordinación de comisiones mixtas de profesionales, establecidas en la mayoría de hospitales, que diseñan el menú de seguimiento y tratamiento de los ingresados, explica Montejo. A pesar de la falta de ensayos clínicos de calidad publicados, se han observado ‘pequeñas evidencias’ con respecto a estos fármacos.

En el caso del Kaletra –asociación de ritonavir y lopinavir–, se está apreciando una disminución de su uso por utilidad limitada a la que hay que unir efectos secundarios cardíacos, alteraciones en el intervalo QT, e importantes síntomas gastrointestinales.
Con corrientes más a favor y más en contra, la hidroxicloroquina se mantiene en algunos hospitales, aunque la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (Aemps) ya ha recomendado tomar precauciones, vigilando sus posibles reacciones adversas.

La idea que sí ha ido calando en las últimas dos o tres semanas de asistencia es el beneficio de los inmunomoduladores, sobre todo de tocilizumab, y de los esteroides, cuyo uso se ha ido generalizando en pacientes más graves. “Aunque ninguno está exento de efectos secundarios -explica Lumbreras-, sí parece claro que modular la respuesta inmune en la segunda semana –cuando aparecen los cuadros graves– es clave, a la espera de concretar qué momento de administración es el más idóneo”.

En este punto, los expertos sugieren que la primera semana en enfermedad grave sería su ventana de mayor eficacia, ya que “la carga viral es muy alta. En la segunda fase, el virus puede desempeñar algún papel pero, desde luego, existe una respuesta inmune descontrolada. Modularla parece el camino más apropiado”. Sobre el antiviral remdesivir, de Gilead, The New England Journal of Medicine publicó datos alentadores en uso compasivo en pacientes críticos con ventilación mecánica.

En España, los estudios clínicos se centran en enfermedad de moderada a grave y, aunque todavía no hay datos, “parece una opción con alguna eficacia”, indica el internista, investigador principal del ensayo en el 12 de Octubre.

En enfermedad moderada, el papel de los antivirales tampoco está concretado. Las pautas más extendidas son las de hidroxicloroquina más/menos azitromicina más/menos ritonavir y lopinavir, aunque se desconoce cuál es su eficacia real.

Partiendo de una experiencia cero, Zichen Ji, del Servicio de Neumología del Hospital Gregorio Marañón, de Madrid, aclara que en el manejo respiratorio inicial de la Covid-19 hubo diferentes terapéuticas, que variaban prácticamente a diario, hasta llegar a una fase actual de mayor estabilización. “Ahora, en una neumonía bilateral se individualiza el tratamiento para que sea lo más eficaz posible y para evitar daños colaterales, ya que se ha observado que la azitromicina y algunos antivirales, por ejemplo, pueden ocasionar efectos indeseados en órganos diana”.

Uno de los grandes esfuerzos ha sido concretar el momento crucial para administrar corticoterapia, cuyo uso inicial fue controvertido. “Su empleo debe ser muy exhaustivo en cuanto a dosis y, sobre todo, hay que analizar bien cuándo se inicia: si se administra muy precozmente se afecta la defensa inmunitaria, empeorando la infección; pero, si se llega tarde, el organismo ya ha desarrollado la hiperrespuesta y la evolución no va a ser buena”.

Incógnitas en torno a la disnea ‘silenciosa’

Un hecho que sigue sorprendiendo a José Miguel Rodríguez González-Moro, responsable de Neumología del Hospital Príncipe de Asturias de Alcalá de Henares, en Madrid, una de las zonas más azotadas por la pandemia, y del que aún queda mucho por desvelar, es la disnea ‘aletargada’ o ‘silenciosa’ que produce el coronavirus.

“Muchos pacientes que sólo refieren tos, están saturando por debajo de 93%. Puede que la inflamación inicial que produce el virus afecte al intersticio pulmonar y que, de manera típica, sólo se manifiesta al aumentar la demanda. Es en la segunda fase, al pasar al alvéolo, cuando ya existe fatiga franca, incluso en reposo”.

El aprendizaje no se ha estancado. Es más, muchos consideran que es a partir de ahora cuando empezarán a desbridarse los múltiples aspectos que esconde un cuadro clínico que aún sigue causando temor. Hasta entonces, sólo queda aferrarse a las palabras de Ji: “Sabemos controlar la infección más adecuadamente; esto pasará”, y a las de Lumbreras: “Ahora, salir a pasear y tomar una caña parece un sueño, pero seguro que lo conseguiremos”. 

Un puzle endiablado

Los profesionales consideran que, además de la mera infección, en la Covid-19 intervienen más factores, aún no bien conocidos, pero que día a día empiezan a desvelarse. Se sugiere incluso la existencia de dos patologías distintas: la que origina el virus propiamente y la que se extiende, en una segunda fase, a una hiperespuesta inmune pulmonar, fundamentalmente, pero con numerosos tentáculos por desvelar.

A las más recientes manifestaciones dermatológicas sospechosas, sobre todo en jóvenes y con afectación leve, que debutan con lesión vasculítica, y las netamente oftalmológicas, como la conjuntivitis viral, como síntoma de la Covid-19, al principio o a lo largo de la enfermedad, se empieza a hablar de repercusiones sobre el sistema nervioso. “El virus parece tener un componente neurotrópico importante, ya que algunos pacientes han debutado con cuadros neurológicos, muchos con estados convulsivos; otros presentan durante el curso de la enfermedad alteraciones del comportamiento y monoparexias. Un signo que ya es vox populi, el de la anosmia en cuadros leves, también parece ser una alteración de origen neurológico, además de las cefaleas intensas y severas y las mialgias en pacientes leves”, indica David Pérez, jefe de Neurología del 12 de Octubre.

En pacientes más graves, y asociados más a la respuesta inmunológica que a la acción directa del virus, se han observado ictus isquémicos y con relativa frecuencia encefalopatías. Hay también casos descritos de parálisis faciales parciales y oculomotoras; casi una enfermedad sistémica con diversas proyecciones.

En menos de tres semanas, los profesionales sanitarios han ido desmembrando dudas sobre el abordaje de una infección que aún esconde demasiadas incógnitas. coronavirus Off Raquel Serrano Off