Nuevas combinaciones de fármacos se alían para combatir las resistencias terapéuticas del glioblastoma

 El grupo de Telómeros y Telomerasa del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) ha identificado nuevas combinaciones de fármacos que, en ratones, evitan la aparición de resistencias en el tratamiento contra glioblastoma, el cáncer cerebral primario más frecuente. A pesar de que su incidencia es de sólo 2-3 casos por cada 100.000 personas en Europa y Estados Unidos, se trata de uno de los tumores más letales, con una esperanza de vida media de unos 14 meses y con escasa respuesta a los tratamientos existentes.

El último trabajo de este equipo, que hoy publica EMBO Molecular Medicine dirigido por María Blasco, también directora del CNIO, no sólo identifica nuevas combinaciones de fármacos para reducir las resistencias, sino que además desvela una conexión insospechada entre el gen Ras, implicado en numerosos cánceres, y el mantenimiento de los telómeros en las células, lo que abre nuevas vías de investigación.

Blasco declara a DM que “desafortunadamente, los glioblastomas terminan desarrollando resistencia a los tratamientos actuales (cirugía, radioterapia más quimioterapia), motivo por el cual se reproducen en la mayor parte de los casos al cabo del tiempo. Esto es porque tienen una población de células madre que son capaces de regenerar el tumor al cabo del tiempo, incluso si la mayor parte de este se ha eliminado por los tratamientos actuales”. 

TRF1: una nueva diana contra el cáncer 

A su juicio, la investigación, en la que han participado Jessica Louzame y Giuseppe Bosso, del citado grupo, ha ofrecido un resultado: se buscaban fármacos ya aprobados capaces de bloquear una nueva diana, y se han encontrado, pero además en el proceso se ha descubierto que algunas rutas moleculares importantes para el cáncer también regulan la protección de los telómeros.

“Es un aspecto muy interesante de la biología del cáncer que hasta ahora no se conocía. Hemos visto que fármacos dirigidos a dianas tumorales de la ruta del oncogen RAS que están en ensayos clínicos o que están aprobados como, por ejemplo, inhibidores de B-Raf y ERK1/2, son capaces de bloquear la fosforilación de la proteína telomérica TRF1 por estas cinasas. A su vez, este bloqueo de la fosforilación de TRF1 resulta en una menor protección telomérica y la inducción de daño en los telómeros”.

Se buscaban fármacos ya aprobados capaces de bloquear una nueva diana y se han encontrado: algunos como docetaxel y gemcitabina son capaces de reducir los niveles de TRF1

Explica además que también se ha observado que agentes quimioterapéuticos como el docetaxel y la gemcitabina, también usados en clínica para el tratamiento de diversos tumores, también son capaces de reducir los niveles de TRF1 y de causar daño telomérico. “Demostramos que la combinación de inhibidores de la ruta de Pi3K/AKT -que habíamos visto previamente que también bloqueaban a TRF1 en un trabajo coordinado por Leire Bejarano y publicado en Cancer Cell-  y de la ruta de RAS tienen un efecto sinergístico en reducir los niveles de TRF1 y en inhibir el crecimiento de células madre del glioblastoma en ratones. Este efecto sinérgico también lo vemos con otras combinaciones de fármacos que hemos demostrado en este trabajo que bloquean a TRF1”.

El poder de las células madre

Los telómeros constituyen los extremos de los cromosomas, que es donde está la información genética de la célula. El grupo del CNIO ha descubierto en los últimos años que atacar los telómeros de las células tumorales puede ser una estrategia eficaz contra el cáncer. En concreto, hace dos años demostraron que bloqueando una proteína esencial en los telómeros, llamada TRF1, se lograba frenar el crecimiento del glioblastoma humano y murino en modelos de ratón.

 

Una de las razones de que sea tan difícil de tratar es que posee una población de células madre capaces, cada una de ellas, de regenerar el tumor. Hace dos años los investigadores del CNIO observaron que las células de glioblastoma tienen mucha proteína TRF1, de la que sabían que se expresa especialmente en las células madre. Decidieron intentar bloquearla, con compuestos desarrollados específicamente en el CNIO, y en efecto la estrategia dio resultado: la supervivencia de los animales mejoraba de forma importante: hasta un 80%.

Los glioblastomas contienen mucha TRF1, proteína que se expresa especialmente en las células madre. Su bloqueo mejora la supervivencia hasta en un 80%

En previsión de la aparición de resistencias a los inhibidores desarrollados, los investigadores  buscaron más compuestos activos contra TRF1, y hacerlo entre fármacos ya aprobados para el tratamiento del cáncer o en uso en ensayos clínicos con pacientes. “En el pasado hemos demostrado que TRF1 es esencial para la protección de los telómeros. Las células del cáncer son especialmente sensibles a la inhibición de TRF1: cuando bloqueamos TRF1 somos capaces de frenar en ratones el crecimiento de cáncer de pulmón y de glioblastoma. A nivel molecular, lo que ocurre es que al bloquear TRF1 los telómeros quedan desprotegidos y las células del cáncer, incluidas las células madre del cáncer, dejan de multiplicarse y mueren. El bloqueo de TRF1 sería equivalente a inducir un daño en el telómero de manera persistente, irreparable”, señala Blasco.

Cribado de fármacos útiles 

Los investigadores buscaron inhibidores de TRF1 en la colección de 114 fármacos antitumorales del CNIO, compuestos que actúan sobre rutas moleculares ya conocidas. El cribado farmacológico ha puesto de manifiesto que varios de estos fármacos son capaces de bloquear TRF1 en células de glioblastoma y de cáncer de pulmón, lo que confirma que “las combinaciones de los inhibidores de TRF1 podrían ser una estrategia para bloquear eficazmente el crecimiento del cáncer y el desarrollo de resistencias”, según Louzame y Bosso.

En rojo, telómeros en fibroblastos embrionarios de ratón; a la izquierda, se muestran en verde los daños en el ADN causados por la inhibición de ERK, enzima de la ruta RAS, lo que causa que TRF1 deje de funcionar. La flecha muestra el daño en los telómeros.

En rojo, telómeros en fibroblastos embrionarios de ratón; a la izquierda, se muestran en verde los daños en el ADN causados por la inhibición de ERK, enzima de la ruta RAS, lo que causa que TRF1 deje de funcionar. La flecha muestra el daño en los telómeros.

Una vez identificados los fármacos capaces de bloquear TRF1, los investigadores probaron  su actividad combinada con los primeros compuestos inhibidores de TRF1 desarrollados por el CNIO, analizando su eficacia en modelos animales con glioblastoma procedente de pacientes. De  nuevo los resultados han sido positivos, pues con el uso combinado de los fármacos se obtiene un efecto sinérgico y se evita la aparición de resistencias.

El trabajo ha sido financiado por el Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades, el Instituto de Salud Carlos III, la Fundación Botín y Banco Santander a través de Santander Universidades, Worlwide Cancer Research y el Programa Internacional Becas de Doctorado “la Caixa”-Severo Ochoa, financiada por la Fundación “la Caixa”.

 

Hallazgo sorprendente: la protección de RAS sobre los telómeros 

 

María Blasco destaca un aspecto, a su juicio, muy interesante: descubrir que el mecanismo de acción de esos fármacos toca rutas moleculares muy implicadas en el cáncer, como la de Ras, y del todo independientes de las que siguen los primeros inhibidores desarrollados en el CNIO.

“En este trabajo hemos visto que importantes cinasas de la ruta de RAS, frecuentemente alteradas en cáncer, como por ejemplo b-Raf o ERK1/2, tienen un importante papel en regular la protección telomérica. Además, describimos que la inhibición de ERK1/2 tiene efectos sinergísticos con la inhibición de la ruta de Pi3K/AKT en el bloqueo de TRF1 y del crecimiento de células madre del glioblastoma.

Para Jessica Louzame, el hecho de que varias rutas distintas intervengan en la protección de los telómeros, actuando sobre la proteína TRF1, confirman “la importancia de los telómeros para las células del cáncer. Conocer estas rutas nos permite identificar nuevas maneras de atacar los telómeros y combatir así el cáncer. Es una estrategia innovadora en la que nuestro grupo ha sido del todo pionero”.

 

 

 

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