Nuevas terapias en LLC auguran un cambio de paradigma

La leucemia linfocítica crónica (LLC) es la más frecuente de las leucemias y representa el 30% del total de casos, aunque se considera una enfermedad rara ya que supone solo el 0,8% del total de tumores diagnosticados. Cada año se diagnostican en España entre 1.800 y 2.400 nuevos casos y, debido al previsible envejecimiento de la población, se espera un aumento en la prevalencia de esta grave enfermedad. En este escenario, los avances en las terapias dirigidas y en combinación están suponiendo un auténtico cambio de paradigma en su abordaje, según se puso de manifiesto recientemente en el simposio Leucemia Linfocítica Crónica y Leucemia Mieloide Aguda: el futuro ya es presente, organizado por la compañía biofarmacéutica internacional AbbVie.

La bióloga Teresa González, del Centro de Investigación de Salamanca, realizó un repaso sobre la biología de la célula tumoral haciendo especial hincapié en el papel de la apoptosis como diana terapéutica, resaltando que “muchos tumores presentan alteración de esta vía apoptósica por sobreexpresión del grupo de proteínas antiapoptósicas como BLC2”. La mimetización de las proteínas BH3 “es un nuevo mecanismo de acción en tratamientos oncohematológicos” y, en este contexto, venetoclax surge como “un potente mimético específico de BH3 para BCL2”. Gracias a ese enfoque, recordó González, “es eficaz” como agente en monoterapia o en combinación en LLC, y precisó que fue aprobado por la EMA en 2016 para pacientes con LLC en recaída/refractaria (R/R) con deleción 17p o mutación de TP53, y tras fallo a un inhibidor de la vía del receptor del antígeno B (BCRi, por sus siglas en inglés), y en combinación con rituximab en 2018, para pacientes con LLC R/R”. Asimismo, reiteró que está en ensayos clínicos en otras hemopatías malignas y combinaciones.

Se trata de la más frecuente de las leucemias y representa el 30% del total de casos, aunque se considera una enfermedad rara

La hematóloga María José Terol, del Hospital Clínico Universitario de Valencia, compartió el abordaje al paciente de LLC en recaída, destacando la importancia de la irrupción de las terapias dirigidas, que han transformado la manera de tratar a estos pacientes permitiendo contar con más alternativas. “Las nuevas terapias dirigidas nos permiten un tratamiento más personalizado de acuerdo a cada tipo de enfermo, consiguiendo altas tasas de eficacia con un perfil de seguridad manejable”. En situación de LLC R/R, apuntó que “Venclyxto (venetoclax)+rituximab constituye una opción terapéutica de superioridad probada frente a las opciones clásicas de rescate con quimioinmunoterapia”; además, “venetoclax en monoterapia permite rescatar a pacientes previamente intolerantes o en progresión a un inhibidor de BTK”. Ahondando en las ventajas, Terol señaló que “Venclyxto (venetoclax) en combinación con rituximab y según el estudio Murano (fase III) permite obtener una tasa de enfermedad mínima residual negativa (EMR-) del 62% a los tres años, con un claro impacto pronóstico en la supervivencia libre de progresión (SLP)”. De hecho, analizando los resultados y el seguimiento del ensayo, “pudimos comprobar en el estudio de fase Ib M13-365 que la tasa de EMR negativa iba creciendo en el tiempo, pero que más allá de dos años no se veía una mayor profundidad de la respuesta”. Esto fue la base para fijar un tratamiento de dos años para rescate en el estudio Murano de este tipo de pacientes con LLC refractaria. El estudio Murano ha validado una clara reducción del riesgo de progresión frente a la combinación bendamustina+rituximab de un 81%, que se traduce en diferencias de supervivencia global “con una estimación a los 4 años del 85% versus el 66,8%”. Para Terol, el futuro dependerá de “la exploración de terapias combinadas y secuenciales que permitan realizar un tratamiento limitado en el tiempo y otras opciones de control inmune como las CAR-T”.

En este escenario, Francesc Bosch, presidente del Grupo Español de Leucemia Linfática Crónica (Gellc) y jefe del Servicio de Hematología en el Hospital Universitario Vall d’Hebron (Barcelona), incidió en que “la decisión de tratamiento de los pacientes debe basarse en biomarcadores (TP53 y estado mutacional de las inmunoglobulinas) y el estado físico del paciente”, y apuntó que, aunque están aprobados “fármacos orales de manera continua hasta progresión de la LLC”, la revolución y el cambio de paradigma ya se aprecia porque “tenemos otras combinaciones por tiempo limitado como Venclyxto (venetoclax)+rituximab”, una situación que potencialmente podría ahorrar “costes y la aparición de clonas resistentes”, además de suponer una menor incidencia de acontecimientos adversos relacionados.

Las oportunidades y previsiones que comentaron los ponentes siguen progresando y haciéndose realidad a buen ritmo. De hecho, AbbVie anunció la semana pasada la disponibilidad en España de la nueva combinación de venetoclax con rituximab de duración fija para pacientes con leucemia linfocítica crónica recaída/refractaria (LLC R/R) que han recibido al menos un tratamiento previo. Esta aprobación posibilita que pacientes con LLC R/R en segunda línea puedan beneficiarse del tratamiento de Venclyxto (venetoclax) con rituximab.

Enorme potencial

Al margen de los resultados expuestos en la reunión de Valencia, la combinación también muestra un buen perfil de seguridad, ya que coincide con el de cada medicamento por separado. Y los especialistas valoran el enorme potencial de esta combinación. Según señala Javier de la Serna, hematólogo del Hospital Universitario 12 de Octubre, de Madrid, en la actualidad “es la única combinación libre de quimioterapia que, con solo dos años de duración de tratamiento, consigue respuestas profundas y duraderas, lo que sin lugar a dudas va a suponer un cambio en el abordaje de la LLC en los próximos años, dadas las ventajas para el paciente y para el sistema de salud”. Además, “la mayoría de los pacientes tratados con Venclyxto (venetoclax)+rituximab alcanza una EMR indetectable, lo que ha demostrado ser un factor predictivo de supervivencia libre de progresión prolongada. Aunque aún no podamos hablar de curar la enfermedad, sí podemos afirmar que estamos en camino de eliminarla a niveles mucho más importantes”, añade. Por otro lado, el tratamiento de venetoclax y rituximab presenta una duración fija de 24 meses, “con las implicaciones y ventajas que ello supone tanto para el paciente como para el sistema”, afirmó Mario García Gil, jefe del Servicio de Farmacia del Hospital Universitario de Fuenlabrada, en Madrid.

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