Organoides, virus oncolíticos, T-CAR y ‘OPT-cells’: un arsenal prometedor en cáncer de páncreas

El escaso beneficio que actualmente ofrece la medicina de precisión en cáncer de páncreas -sólo en un 5 por ciento de enfermos- ha motivado que investigadores como Manuel Hidalgo, de la Escuela Universitaria de Harvard, en Boston, pero que a partir del próximo 1 de junio será el nuevo jefe del Servicio de Oncohematología de la Universidad Weill Cornell, en Nueva York, ambas instituciones en Estados Unidos, no cejen en seguir abriendo brecha en este ámbito.

Creador de ratones avatares para el estudio del cáncer de páncreas -objeto de un estudio abierto en cinco hospitales de Madrid, coordinado desde el Hospital de Fuenlabrada y que también se trasladará a Weill Cornell-, Hidalgo ha dado un paso más en este proyecto, ya que más que avatares, los científicos se han centrado en “organoides: cultivos tridimensionales que también pensamos que mantienen la estructura antigénica y genómica del tumor. Los cultivos permiten realizar un cribado más amplio de entidades moleculares -en este momento de hasta 1.600-, y no sólo oncológicos, porque no se puede dar nada por asumido. Si alguno parece funcionar, retrocedemos a sus posibles bases de funcionamiento”.

Hidalgo también manifiesta que la inmunoterapia, desafortunadamente, tampoco ha funcionado en páncreas, por lo que saber por qué no ofrece beneficio y buscar fármacos que permitan que funcione es otro de los ámbitos de análisis en páncreas. “Un fármaco español, el UVCN 001, un virus oncolítico que induce inflamación y parece tener sinergia con inhibidores de inmunoterapia, es una de la innovadoras herramientas para ofrecer nuevas oportunidades a la inmunoterapia, junto con el BL8040, un péptido que bloquea señales que previenen la entrada de los linfocitos. En ambos, ya existen datos preclínicos y clínicos interesantes”.

Otro sólido punto de apoyo a la investigación en cáncer de páncreas es el que se centra en terapia celular, tipo células T-CAR, estrategia que conformará un proyecto, dirigido desde el Hospital de Fuenlabrada, en Madrid, y cuyo producto celular se fabricará en una Sala Blanca de otro hospital madrileño.

Los datos de estudios preclínicos con el método empleado son, según Hidalgo, muy destacados: se emplean organoides -réplicas del tumor- se extraen linfocitos de la sangre del paciente que posteriormente se cultivan, se reeducan y éstos se vuelven a administrar, más potentes, al paciente. Se trata de una nueva estrategia terapéutica conocida como OPT-cells, en la que hemos depositado grandes esperanzas”.

Reactivar los supresores tumorales en cáncer de próstata

La terapia dirigida es la base del tratamiento de muchos cánceres y protagonista de casos de éxito como el de la leucemia promielocítica aguda (LPA), que pasó de ser fatal a poder curarse gracias a los hallazgos sobre sus mecanismos moleculares y genéticos llevados a cabo por el genetista Pier Paolo Pandolfi. No obstante, como expone a DM el director del Centro Médico Beth Israel Deaconess de la Universidad de Harvard, “aún hay muchos tumores que la medicina de precisión no ha podido conquistar”.

Para Pandolfi, el cáncer de páncreas es un buen ejemplo de ese otro extremo, “en el que el conocimiento molecular no ha bastado para desarrollar terapias curativas. Así, conocemos la implicación de la mutación en K-RAS en el cáncer pancreático, pero seguimos sin una molécula útil”. Con todo, se muestra optimista, a tenor de los avances en la exploración del ADN no codificante, ese 98% del genoma que produce ARN pero no proteína. ”Hay un gran esfuerzo investigador por alcanzar terapéuticamente el ARN. Es una nueva frontera no ya en la oncología, sino en patologías diversas”.

La inmunoterapia es otro revulsivo reciente “que se aplica en la clínica, y se estudia su beneficio añadido a la terapia dirigida”. Para ello, Pandolfi cuenta con un completo banco de pruebas en el hospital de los ratones, donde su grupo científico desarrolla modelos de experimentación en forma de avatares (xenoinjertos del tumor de un paciente concreto), organoides y animales modificados genéticamente para desarrollar un cáncer. “Estos últimos, al ser inmunocompetentes, son los más útiles en el estudio de la inmunoterapia”.

Con ayuda de esos modelos experimentales, el grupo de Pandolfi tiene en marcha una original línea de investigación sobre el cáncer de próstata basada en la modulación del supresor tumoral PTEN, cuyos resultados se publicarán en las próximas semanas en una revista científica. “La pérdida de PTEN se ha observado en el cáncer prostático y en ciertos síndromes de susceptibilidad oncológica: nacer con bajos niveles de la proteína favorece esa vulnerabilidad. En ratones, hemos comprobado que elevar el nivel de PTEN confiere resistencia al tumor, aumenta la longevidad de los animales e incluso les hace menos proclives a la obesidad”.

El especialista avanza que han identificado un compuesto natural, presente en las crucíferas como el brécol, que permite recuperar los niveles bajos del gen tumorsupresor, lo que podría ser el inicio en el desarrollo de un nuevo tratamiento contra el cáncer de próstata.

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