Revisión clínica

Terapia combinada

Los resultados de los estudios con terapia combinada dependen de los métodos usados, las publicaciones demuestran gran variabilidad, y todavía existen controversias (22).

Nuevas drogas antifúngicas

En los últimos años, se ha incrementado el arsenal terapéutico que disponemos para el tratamiento de las micosis invasivas, con la aparición de nuevos antifúngicos clásicos o de nuevos antifúngicos. La anfotericina B ha sido el tratamiento de elección desde su introducción en la década de los 50. Posteriormente, en los años 90, se introdujeron los azoles y de ellos el fluconazol ha sido usado para tratamiento de la candidiasis invasiva, por su seguridad y perfil farmacocinético.

La toxicidad de anfotericina B, las bajas tasas de curación de las infecciones fúngicas invasivas y la aparición de nuevos hongos resistentes ha estimulado el desarrollo de nuevos antifúngicos para aumentar el armamento terapéutico, mejorando la absorción y la eficacia de las terapias estándar (29).

Las formulaciones liposomales de anfotericina B están asociadas con menor toxicidad y con una mejor eficacia y con un amplio espectro de actividad contra micosis invasivas tales como Candida spp, C. neoformans y Aspergillus spp.

Se han desarrollado tres nuevos azoles y pueden ser usados tanto en infecciones micóticas sistémicas y superficiales, son el voriconazol, ravaconazol y posaconazol, son triazoles que tienen una actividad de amplio espectro. El voriconazol tiene una amplia biodisponibilidad y se ha usado en pacientes inmunocomprometidos. Las equinocandinas son una nueva clase de antifúngicos los cuales actúan a nivel de la pared celular, la caspofungina fue aprobada por la FDA para pacientes con aspergilosis invasiva que no responden o no toleren otras terapias antifúngicas; ha tenido efectividad también en pacientes con candidiasis esofágica y orofaríngea (27,28).

Inmunomodulación

Se ha demostrado que factores inmunes del huésped, tanto genéticos como adquiridos, incrementan el riesgo de infecciones micóticas sistémicas. Además de la terapia con drogas antifúngicas, se ha evaluado la modulación de las defensas del huésped mediante el uso de HGFs (factores de crecimiento hemopoyético) y IFN ¦Ë (interferon) en estudios preclínicos in vivo e in vitro, pero sus resultados son limitados y todavía no hay recomendaciones para su uso (31).

Resistencia a los antifúngicos

Durante la década pasada, el fluconazol se ha usado ampliamente para profilaxis antifúngica, pero recientemente se ha observado un incremento de la colonización de infección de especies Candida albicans y otras especies de Candidas no albicans resistentes al fluconazol.

El término resistencia antifúngica es difícil de definir y está determinado por componentes tanto clínicos como de laboratorio. En el sentido estricto de laboratorio es definido como la insensibilidad de una cepa a un agente antimicrobiano cuando es comparado con cepas similares. La resistencia intrínseca o primaria ocurre cuando un organismo es resistente a un agente antifúngico antes de la exposición a ese agente, por ejemplo la resistencia de la Scedosporium prolificans a la anfotericina B, la resistencia de la Candida kruseii al fluconazol. La resistencia secundaria o adquirida ocurre en cambio después de la exposición a un agente antifúngico, por alteraciones genotípicas.

La resistencia clínica es un término amplio que es usado para definir la persistencia, progresión o recidiva de la infección a pesar de la terapia antimicótica; puede estar determinada por varios factores, incluyendo enfermedad subyacente del paciente, medicación inmunosupresora, dispositivos internos, especies de hongos existentes, uso de antifúngicos no adecuadamente y propiedades farmacocinéticas de la droga (32).

Se han descrito varios mecanismos de resistencia a los azoles de la Candida spp. A nivel molecular: disminución de la acumulación de la droga desde bombas de eflujo, interferencia de su acción en el sitio blanco por la enzima lanosterol 14 demetilasa, alteraciones de otras enzimas de la biosíntesis del ergosterol y disminución de la permeabilidad de la membrana fúngica a la droga. Probablemente uno de los mecanismos más importantes es la disminución de la droga dentro de la célula (33).

Dentro de los mecanismos de la resistencia a los polienos se incluyen la disminución del contenido total del ergosterol de la célula, remplazado por alguno de los esteroles que ligan polieno y la reorientación o enmascaramiento del ergosterol existente. En general, el nacimiento de la resistencia es debido a cambios tanto cuantitativos como cualitativos en la membrana celular del hongo.

La resistencia primaria a la anfotericina ha empezado en paralelo con el incremento de las infecciones por nuevos hongos. Muchos de estos hongos muestran resistencia a la anfotericina B, pueden causar infecciones invasivas y con tasas altas de mortalidad. Aunque la Candida glabrata y krusei son usualmente consideradas sensibles a la anfotericina B, pero con MIC altas a los polienos en comparación con Candida albicans, e inclusive hay cepas aisladas resistentes a la anfotericina B en pacientes con cáncer bajo quimioterapia mielosupresiva por trasplantes de medula ósea. Afortunadamente la resistencia secundaria a la anfotericina B permanece limitada. La adquisición de resistencia a los polienos en especies tales como la Candida lusitanae y Candida guillermondi también se describen durante la terapia con anfotericina B. Además cepas de Criptococo neoformans muestran resistencia a los azoles y polienos en pacientes con HIV después de varias terapia con azoles o azoles más anfotericina B (32,33).

Se están desarrollando nuevos componentes, con un mecanismo de acción completamente diferente, tal como la inhibición de la síntesis del beta glicano (34).

Las lecciones aprendidas de la resistencia antimicótica deben promover programas de control y de uso apropiado de antifúngicos. El uso apropiado de las nuevas drogas disponibles también puede ser importante y otras medidas complementarias como la terapia combinada, megadosis o inmunoterapia adyuvante.

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