Reprograman células de la piel para que pueda autorregenerarse

Las grandes úlceras cutáneas suelen repararse mediante injertos quirúrgicos de piel, aunque este procedimiento se complica si la herida o quemadura es muy extensa, lo que compromete los resultados e incluso el pronóstico del paciente. Un nuevo estudio propone la posibilidad de que la piel herida se autorregenere. El hallazgo se publica en Nature.

Un equipo de científicos, dirigido por Juan Carlos Izpisúa, titular de la cátedra Roger Guillemin en el Laboratorio de Expresión Génica del Instituto Salk de Estudios Biológicos, ha desarrollado una técnica para convertir directamente las células de una herida abierta en nuevas células de la piel. El enfoque se basa en la reprogramación de las células al estado pluripotencial de las células madre, lo que podría ser útil para curar las lesiones cutáneas, pero también para contrarrestar los efectos del envejecimiento y para mejorar la comprensión del cáncer de piel.

Los resultados de esta investigación “se centran en la posibilidad de regenerar grandes superficies de piel para tratar grandes quemados, graves úlceras como, por ejemplo, en determinados casos de diabetes. Son problemas clínicos muy graves, para los que hoy no existe un tratamiento adecuado y que muchas veces llevan a la muerte del paciente. La posibilidad de regenerar la piel in vivo, a partir del propio paciente,  si se pudiera llevar a la práctica en humanos sería una avance importante para la medicina en general, no solo en el campo de la medicina regenerativa sino en otros campos como la cirugía plástica, cancel de piel, o el deterioro natural de la piel como consecuencia del envejecimiento”, escribe a DM Izpisúa.

Para ello, estos investigadores –que han contado con la participación de la Universidad Católica San Antonio de Murcia (UCAM)- han buscado cómo aprovechar la acción de los queratinocitos basales. Estas células funcionan como precursores de diferentes tipos celulares cutáneos y de esta forma regeneran las heridas; pero cuando las lesiones son muy profundas y se pierden varias capas de la piel, ya no tiene queratinocitos basales. También, a medida que las heridas cicatrizan, las células que se multiplican en esa región están sobre todo involucradas en el cierre de la lesión y en el proceso de la inflamación, en lugar de en la reconstrucción de la piel.

La fórmula ideada por estos científicos para convertir otras células de la piel en queratinocitos se basa en cuatro factores de transcripción con los que se puede reprogramar el propio organismo, sin necesidad de extraer el tejido. “Comenzamos por hacer una piel donde no había piel para empezar”, dice el primer firmante del trabajo, Masakazu Kurita, que investiga en el Salk y también forma parte del Departamento de Cirugía Plástica de la Universidad de Kyorin, en Tokio.  

Con el fin de identificar los factores necesarios, compararon los niveles de proteínas presentes en los fibroblastos y los queratinocitos. “Tras desarrollar más de mil ensayos combinatorios, conseguimos estrechar la cifra de candidatos a 86 factores. Nuestro objetivo era encontrar la combinación de factores que mostrara la mayor eficiencia reprogramadora emparejada con las células que exhibiesen la mejor función”, explica Izpisúa.

Fórmula ‘ganadora’

Tejido epitelial de ratón generado por reprogramación ‘in vivo’: las células mesenquimales (en rojo) pasan a los queratinocitos basales (en verde) en una gran herida cutánea.

Finalmente, la fórmula ganadora está integrada por DNP63A, GRHL2, TFAP2A y MYC. “El factor DNP63A ya se ha conocía por su papel crucial en los queratinocitos y, más recientemente, GRHL2 y TFAP2A también se han descrito por una acción sinérgica con aquel”, matiza el bioquímico. Asimismo, en alusión a los potenciales efectos tumorígenos de MYC, reconoce que este factor “para la generación de tejido epitelial in vivo es básicamente prescindible, si bien favorece la eficiencia. Vamos a trabajar en mejorar la eficacia reprogramadora sin utilizar MYC”. De igual forma, ha habido algunas publicaciones que apuntan a un potencial oncogénico de DNP63A, aunque “no hemos observado ningún signo en este trabajo. En cualquier caso, antes de que esta técnica se aplique a la clínica, habrá que optimizarla y evaluar cualquier posible riesgo a largo plazo”.

Cuando administraron los factores, a través de un vector de virus adeno-asociados (AAV), a los ratones con úlceras cutáneas, las heridas desarrollaron epitelio en 18 días. Con el tiempo, la piel sana se expandió y se conectó a la piel circundante, incluso en úlceras grandes. A los tres y seis meses, las células generadas ya se comportaban como células sanas de la piel en una serie de pruebas moleculares, genéticas y celulares. Los investigadores están planeando más estudios para optimizar la técnica y comenzar a probarla en modelos adicionales de úlceras.

“Nuestras observaciones constituyen una prueba de concepto inicial de la regeneración in vivo de un tejido tridimensional completo, como la piel, no solo tipos de células individuales como se mostró anteriormente”, dice Izpisúa Belmonte. “Es la primera vez que se demuestra que un tejido formado por distintos tipos celulares se puede regenerar en un mamífero y ello abre las puertas a la regeneración de nuestros órganos sin necesidad del trasplante”.

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