“Sin regular la edición genética hay gran riesgo de desigualdades”

Verano de 1992. Los Ángeles. Un joven científico manchego experimenta para determinar la función de un gen en el desarrollo embrionario. Con destreza, en una mañana se puede inyectar el gen en cientos de embriones animales, pero este investigador postdoctoral y su colega japonés a duras penas lo consiguen en dos o tres. Frustrados, buscan una alternativa que les permita continuar… quizá agrupando varias células… Así surgió la idea de los organoides -primero de ojo y después, de riñón- estructuras celulares que hoy se emplean en laboratorios de todo el mundo como modelos de enfermedades. Juan Carlos Izpisúa, uno de sus artífices, es ahora un referente mundial en la medicina regenerativa, sobre la que investiga desde la cátedra Roger Guillemin en el Laboratorio de Expresión Génica del Instituto Salk, en La Jolla. Recuerda esa anécdota de sus inicios para ilustrar los derroteros de la ciencia, que a veces llega al hallazgo desde el error y, otras, las más, partiendo con una meta diferente.

A su paso por Madrid, donde ha dictado la XX Lección Conmemorativa Eladio Viñuela y ha participado en el 16º Simposio Internacional en Regeneración y Reparación Cardiovascular, charla con DM sobre la impredecibilidad de la investigación básica -”¿quién nos iba a decir que un mecanismo de defensa bacteriano frente a virus podría ser utilizado para modificar la especie humana?”-, el potencial impacto de esos avances en nuestra sociedad y una de sus últimas líneas de investigación: la inducción de plasticidad celular mediante metabolitos.

PREGUNTA. En el acto de investidura como doctor honoris causa de la Universidad de Valencia habló sobre el incierto camino en las ciencias básicas. ¿Hay una presión excesiva por buscar la aplicabilidad?

RESPUESTA. Por una parte, está bien preguntarse para qué sirve lo que haces, pero también hay que pensar que la mayor parte de los avances alcanzados no tenían una finalidad concreta en el momento en que se concibieron, más allá de aumentar el conocimiento. Las entidades financiadoras, la sociedad, en general, deberían ser conscientes de que el conocimiento por el conocimiento puede ser más importante que buscar la aplicación desde el inicio. Es lo que ha pasado con las técnicas de edición genética, por ejemplo, que van a permitir cambiar la evolución humana a un ritmo sin precedentes.

P. ¿Le preocupa que la sociedad no sea consciente del potencial impacto de esos avances?

R. Ese es el problema. Se desconoce lo que ya puede hacerse en el laboratorio. Los gobiernos están ocupados en asuntos que consideran más importantes. Sin embargo, en unos cuantos años -no sé si una o varias décadas- las técnicas para la mejora genética (genetic enhancement), que consiste en dotar de propiedades físicas e intelectuales al embrión humano, estarán en la calle. No prever cómo regular ese tipo de experimentos va a propiciar enormes desigualdades, mayores que las que nuestros gobernante están tratando de evitar ahora en otros ámbitos. Estoy convencido de que esto va a cambiar el curso de la evolución, tal como la conocemos. Si no lo regulamos, encontraremos sociedades donde se podrá hacer fácilmente, y eso generará mucha desigualdad en nuestro planeta.

P. En esas técnicas se ha depositado mucha esperanza para la cura de graves enfermedades.

R. Por supuesto muchas de las enfermedades monogénicas van a poder solucionarse gracias a la edición genética y también, en un ámbito más amplio, va a ser útil la modulación epignética, pero el deseo del hombre de ser mejor ha estado con nosotros desde siempre y de forma mucho más burda… Ahora tenemos herramientas que lo permitirán con precisión. Desde luego, no tiene por qué ser algo negativo, si lo regulamos. Si se aplica apropiadamente puede redundar en un beneficio para la humanidad, pero tenemos que pensar sobre ello, determinar qué queremos. Pasó con la fecundación in vitro (FIV). Ahora, un porcentaje importante de niños nacen mediante esta técnica en las sociedades occidentales, y va en aumento. Ya es posible editar el genoma humano, tenemos el ejemplo de las niñas en el experimento del científico chino He Jiankui. Con el desarrollo de estas técnicas, el primer deseo esperable será corregir, evitar enfermedades, pero en paralelo, parece inevitable que surja el de mejorar.

P. ¿Deberían los científicos tomar la iniciativa para regularlo?

R. Los científicos no somos los mejores reguladores. Nuestra función es avanzar en el conocimiento y dejar a la sociedad que decida qué hacer con ello. Pero entre todos tenemos que empezar a ser conscientes de que nuestro mundo va a cambiar, ya no vamos a depender de Darwin, la selección natural, la mutación al azar y los miles de años de evolución… Todo eso vamos a poder hacerlo con nuestras manos en muy poco tiempo.

P. Ve cerca la modificacion genética. ¿Qué pasa con la estrategia de la regeneración celular?

R. El problema de obtener células para reemplazar las que perdemos (por enfermedad, accidente o vejez) es que no se ha conseguido el último paso de maduración. Ese es el cuello de botella de la diferenciación celular in vitro: se obtienen cardiomiocitos, neuronas, pero en un estado fetal. Los últimos pasos para que sea una célula adulta, totalmente funcional, no los hemos conseguido en el laboratorio y por eso, aún no está en la clínica. Como trabajamos mediante prueba y error, puede que mañana lo hayamos resuelto o tardemos diez años. De ahí que surgiera hace tiempo el concepto de los organoides: ¿por qué no, en vez de tratar solo a células en una placa de Petri, las estudiamos con otros componentes, por si de esta forma obtenemos estructuras más funcionales? La dificultad aquí es la vascularización e inervación. Pero de momento, los organoides son muy útiles en el estudio de las enfermedades. Ahora, por ejemplo, estamos creando uno para la poliquistosis renal con el que probar nuevos medicamentos.

P. Otro posible método de regeneración serían las quimeras, animales que alojan tejidos u órganos humanos, disponibles para el trasplante. ¿En qué punto se encuentran esos estudios?

R. Al igual que la diferenciación celular y los organoides, los grupos que trabajamos con quimeras vamos resolviendo los problemas que se nos plantean, paso a paso. Vimos que la distancia evolutiva del cerdo con el ser humano es elevada, unos 100 millones de años, lo que dificulta un buen funcionamiento de las quimeras. Por ello, pensamos en el mono como un paso intermedio. Estamos investigando, en colaboración con un equipo chino, en introducir células humanas en embrión de mono. El objetivo final no es obtener órganos humanos en monos, sino entender cuáles son las vías de señalización que permiten el diálogo entre células de primate humano y no humano, para mejorar la eficiencia de la quimera; una vez superado ese paso, volveríamos al cerdo, que es un hospedador claramente superior desde el punto de vista ético y económico.

P. En el simposio sobre regeneracion cardiovascular, ha aludido a otra línea de trabajo para reparar tejidos. ¿En qué consiste?

Alterar el paisaje epigenético con los factores de Yamanaka sirve en el laboratorio, pero es un reto en la clínica. Cuando desdiferenciamos las células, no ejercen su función (por ejemplo, un cardiomiocito deja de latir) y además está el riesgo de los tumores. Parece mejor solución utilizar compuestos químicos que reviertan el fenotipo y contribuyan a la regeneración. Para hallarlos, estudiamos los metabolitos que producen las células a lo largo de las diferentes fases de desarrollo: de la pluripontente a la adulta. Con ayuda de la inteligencia artificial, encontramos una combinación de metabolitos con los que podemos volver a un estado más plástico, cuasitotalmente diferenciado, que en realidad es el que utilizan los animales capaces de regenerarse, como el pez cebra. Hemos aplicado esos cócteles de metabolitos, simples animonácidos, durante un periodo corto en astrocitos; de esta forma, se desdiferencian y dan lugar a una célula madre neuronal, que puede ayudar en el rescate de la neurodegeneración. Las aplicaciones prácticas de esto superan el empleo de genes, que son más complejos de usar en la clínica. Además de en el sistema nervioso central, empezamos esta estratagia en el cartílago, con el doctor Pedro Guillén. Al fin y al cabo, un gran temor al envejecer es perder la cabeza y la movilidad.

‘Good enough’

El hilo conductor en el laboratorio de Juan Carlos Izpisúa es la lucha contra el proceso de degeneración de células. ”Si aprendemos de su estado embrionario, de alguna manera, podremos usarlo para detener o revertir la degeneración, y, en definitiva, mejorar la enfermedad y el envejecimiento”, explica este científico, tan difícil de clasificar como sencillo de entender cuando habla de sus investigaciones.

Para lograrlo trabaja en varias estrategias, alimentadas por un equipo de científicos venidos de todo el mundo. “Ninguno hablamos bien inglés, pero todos nos entendemos”, bromea sobre lo que considera un ingrediente fundamental “para hacer la ciencia que hacemos: otros grupos están más centrados en un único aspecto; no es que sea mejor ni peor, eso les hace expertos absolutos y, por tanto, facilita su acceso a los recursos, pero para mí es más interesante asimilar distintas culturas y puntos de vista y abrir líneas de investigación, que ya se perfeccionarán después, y que den pie a conceptos totalmente nuevos”.

En esa intención se traslucen las palabras que Francis Crick, vecino de despacho en el Salk durante doce años, le dijo un día: “To be perfect is very difficult, to be good is good enough. Es importante avanzar aprendiendo de los errores, continúa, “y también ahora más que nunca, hacerlo de forma cooperativa, con grandes grupos, como trabajan los físicos”. Acaba de llegar de China, donde el envejecimiento es una cuestión de gran prioridad. “Pronto se pondrá en marcha un consorcio de cientos de bioinformáticos que estudiarán el mayor banco de datos del mundo para analizar parámetros de envejecimiento saludable. Creo que esto, unido a un enfoque disruptivo de la ciencia, puede ser muy productivo”.

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