Un anticuerpo biespecífico logra remisiones completas en linfoma NH de mal pronóstico

Un anticuerpo biespecífico llamado mosunetuzumab,  aún en desarrollo clínico como infusión intravenosa,  induce remisión completa en linfomas no Hodgkin (NH) de mal pronóstico, incluyendo a pacientes que son resistentes o que han recaído tras la terapia celular con CAR-T en tercera línea de tratamiento.

Según los datos preliminares de un estudio internacional, en el que han participado  varios hospitales españoles, los resultados de la administración de este fármaco experimental  abrirían expectativas de supervivencia para un grupo de pacientes que hasta ahora carecían de opciones curativas por recidivas o ser refractarios al tratamiento. Es el caso del linfoma B difuso de célula grande, o del linfoma folicular, menos agresivo pero que también está causado por células B enfermas.

El anticuerpo sintético humanizado mosunetuzumab,  creado por la compañía Genentech (corporación biotecnológica subsidiaria de la compañía farmacéutica Roche), funciona activando las células T del propio paciente, estimulándolas a atacar y matar a las células B cancerosas.  Su doble mecanismo hace que por un lado se adhiera al marcador CD20 en la superficie de las células malignas B, pero también al CD3 en la superficie de las células T citotóxicas.

Así lo ha explicado el investigador principal del ensayo, Stephen  Schuster, experto en terapia celular con CAR-T en el Centro de Cáncer de la Universidad de Pensilvania (Filadelfia), durante su intervención en el  Congreso de la Sociedad Americana de Hematología (ASH en sus siglas en inglés) celebrado en Orlando (Florida). Aunque el ensayo está en fase inicial I/Ib de ajuste de dosis, fue elegido para su presentación en sesión plenaria por la gran actividad demostrada por este agente tanto en monoterapia como en combinación con otros regímenes para el tratamiento del linfoma NH (R-Chop, Chp,  y el anticuerpo  conjugado polatuzumab vedotin).

Schuster ha subrayado que las respuestas completas que se consiguen en pacientes de linfoma NH de alto riesgo incluyen a quienes recibieron previamente terapia celular con CAR-T,  o trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos y/o con enfermedad refractaria a CD20. Y por otro lado los pacientes con linfoma NH folicular (o indolente) con CD20 negativo y enfermedad refractaria a fármacos alquilantes, o al inhibidor  P13K, o historia de progresión de la enfermedad de 24 meses. 

Pacientes con linfoma B difuso de célula grande que habían recaído o eran refractarios tras una mediana de tres tratamientos previos (entre 1 y 14) han alcanzado respuesta completa o remisión duradera tras ser tratados con mosunetuzumab. Y el 22% de los pacientes que habían recaído de la terapia con CAR-T  han logrado remisión completa. 

“Una de las ventajas de mosunetuzumab es que se trata de un agente inmunoterápico  que está  disponible para administrarse a los pacientes sin modificar genéticamente sus células T,  a diferencia de la terapia celular con CAR-T”, arguye el hematólogo, que subraya que muchas de las remisiones logradas con este anticuerpo biespecífico continúan después de haber parado el tratamiento a los seis meses. En algunos casos esa remisión continúa tras un año sin terapia adicional.

“Urge encontrara nuevas opciones terapéuticas no solo para pacientes en los que fracase la terapia con CAR-T sino también para pacientes en que el linfoma progresa tan rápidamente que no pueden esperar a que se fabriquen las células CAR-T, un proceso que lleva varias semanas”, recalca.

En el ensayo de mosunetuzumab en monoterapia se han estudiado 270 pacientes con un promedio de 62 años de edad que se reclutaron en 7 países, entre ellos España. Dos tercios de los pacientes (67%) tenían linfomas de rápido crecimiento;  el 31%, formas más lentas de progresión de la enfermedad;  el 29% presentaba progresión de la enfermedad después de un trasplante  de progenitores hematopoyéticos; y el 11%  fue resistente al tratamiento o recayó tras terapia celular con CAR-T

Mayor respuesta en linfoma folicular

El 37% de los pacientes con linfomas de peor pronóstico alcanzaron una respuesta objetiva, y el 19% una respuesta completa (desaparecieron todos los tumores). La tasa de respuesta fue mayor según la exposición más alta al agente terapéutico. En cuanto al linfoma folicular, el 63% de los pacientes tuvo respuesta objetiva, y el 47%  respuesta completa.

Francesc Bosch, jefe del Servicio de Hematología del Hospital Vall d’Hebron de Barcelona.

En cuanto a seguridad,  este estudio preliminar muestra que el 29% de los pacientes tratados con mosunetuzumab sufrieron un síndrome de liberación de citoquinas, en la mayoría de carácter leve. El 4% de los pacientes tuvo efectos neurológicos de gravedad moderada y no se ha visto que los pacientes que recibieron dosis más altas del anticuerpo hayan tenido más efectos secundarios.

“Son reacciones propias de medicamentos que manipulan el sistema inmune, pero no hay mortalidad asociada y este agente terapéutico tiene un buen perfil de seguridad”, señala Francesc Bosch, jefe del Servicio de Hematología / Unidad de Terapias avanzadas en el Hospital Vall d’Hebron de Barcelona, centro que participa en el estudio.  “Mosunetuzumab es un arma más en la línea de inmunoterapia del cáncer, un magnífico fármaco en el grupo de anticuerpos biespecíficos. Dieciséis meses de respuesta en una enfermedad agresiva como el linfoma B de células grandes nos hace pensar en curación”.

Bosch ha insistido en que se podrá tratar a pacientes que antes no tenían otras opciones de supervivencia. “Ya hemos visto historias de éxito en pacientes que se curan, bien porque el anticuerpo ha funcionado o porque, al estar en respuesta al tratamiento se les puede hacer un trasplante alogénico”, comenta, recordando que en los pacientes con linfoma avanzado no se puede hacer el trasplante porque no se alcanza el estado “sin enfermedad”. Para este investigador clínico el futuro de los anticuerpos bioespecíficos  y de las CAR-T será “moverse a las primeras líneas de tratamiento”.

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