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Un nuevo AM ofrece inhibición tumoral sin toxicidades

El equipo de Luis Álvarez Vallina, director de la Unidad de Inmunoterapia del Cáncer del Instituto de Investigación del Hospital Universitario 12 de Octubre i+12, en Madrid, ha coordinado el diseño y creación de una nueva molécula antitumoral segura y efectiva y que sigue las directrices de las nuevas corrientes basadas en la mediación del sistema inmunológico en el abordaje del cáncer. Los resultados del desarrollo de este trabajo multicéntrico internacional, en el que han participado más de 20 instituciones españolas y europeas, se han publicado en Nature Communications.

“El sistema inmune es inmensamente poderoso, con una potencialidad espectacular, que dispone de variados mecanismos de control, muchos de ellos redundantes. Hay que asegurarse de que el sistema inmune, cuando cumple su función de eliminación, se bloquea. En el caso de los tumores, por diferentes mecanismos, saben cómo evadirse a este control y cómo usar las moléculas, denominadas frenos, sin olvidar otras moléculas conocidas como aceleradoras. El objetivo es potenciar la acción del sistema inmune para conseguir un efecto mayor frente a los tumores y de una forma selectiva”.

Remisión sin toxicidad

En estos momentos, los tradicionales anti-PD1, y otros como el CTLA4, funcionan bien en clínica y potencian la función del sistema inmune bloqueando los frenos, aunque se acompañan de toxicidad considerada aceptable. En el caso de los inmunoestimuladores, que se encontraban en ensayo clínico en fase II, el principal obstáculo para su mayor desarrollo ha sido la elevada toxicidad, hepática fundamentalmente.

Las variaciones en el formato del nuevo AM, denominado ‘trimerbody’, permiten reducir la exposición sistémica a la toxicidad

A partir de estos conocimientos, el equipo ha desarrollado, mediante ingenería genética, un nuevo anticuerpo monoclonal (AM), basado en la inmunoestimulación, capaz de identificar un tumor e inhibir su crecimiento de una manera más eficaz y menos tóxica, pero con una característica clave: “Variando su formato, al que se ha denominado trimerbody, porque está basado en un pequeño dominio del colágeno, un fragmento de homotrimerización al que se han ido añadiendo dominios que reconocen a las moléculas aceleradoras, así como un dominio adicional que reconoce a un antígeno tumoral”.

Álvarez Vallina explica que las pruebas iniciales con la nueva molécula trimerbody, realizadas primero en modelos celulares in vitro y posteriormente en modelos animales, han comprobado el comportamiento que un trimerbody podría tener en los pacientes. Para lograrlo, se implantaron tumores en ratones inmunocompetentes cuyo sistema inmunológico no había sido modificado y a los que se trató con esta molécula.

“Los resultados del estudio de inhibición tumoral han demostrado que hay remisión de la enfermedad y no se produce toxicidad derivada del tratamiento en los órganos”.
Subraya además que con la proteína que ha empleado el grupo de investigación, se produce una acumulación muy selectiva del tumor porque se trata de una proteína rápidamente aclarada que, en pocas horas, todo lo que no se ha unido al tumor ha desaparecido”.

Molécula bioespecífica

La diana que reconoce el anticuerpo desarrollado por este equipo es la 4-1BB (CD137), una molécula de coestímulo o acelerador que sólo expresan los linfocitos T activados, además del EGFR, antígeno asociado a tumores. Una de las novedades de la investigación, según Álvarez Vallina, es que se demuestra que con esta molécula se logra localizar el tumor de forma rápida y selectiva, lo que supone que también “se reduce el tiempo de exposición sistémica, generalmente asociado a la toxicidad de estas moléculas”.

Una de sus ventajas es que se adaptaría a cualquier antígeno tumoral, lo que eleva las posibilidades de inmunomodulación

La bioespecificidad es otra de las características del nuevo anticuerpo, lo que supone que reconoce dos antígenos diferentes al mismo tiempo: el CD137 y el EGFR. “Las aportaciones más considerables del trabajo son que se ha cambiado la estructura, se ha eliminado la región determinante en su vida media y se ha creado una molécula bioespecífica que, por una parte, localiza mucho más eficientemente los tumores de los animales, y por otra reduce la exposición sistémica, al menos en modelo animal”.

Memoria inmune potente

El inmunólogo hace hincapié en que en el modelo animal se induce regresión tumoral total, tanto con los anticuerpos convencionales como con la molécula desarrollada por este equipo. Además, cuando a los ratones curados se les vuelve a inocular el tumor, a los dos meses se observa que “en todos los casos se produce un rechazo del tumor porque se ha generado una respuesta inmune, cuyo mayor beneficio es que tiene memoria inmunológica muy potente”. El siguiente paso ha sido el desarrollo de una molécula equivalente que reconoce los mismos antígenos humanos.

Los investigadores responsables del diseño de este anticuerpo consideran que se ha conseguido un avance muy importante en el campo de la oncología y podría ser aplicado en múltiples tipos de tumor, fortaleciendo el sistema inmunitario del paciente. “A través de una modificación del formato, se ha conseguido una molécula bioespecífica que podría adaptarse a cualquier antígeno tumoral, ya que una de las ventajas de este tipo de estrategias es la posibilidad de inmunomodulación”.

 

Posibilidades de inmunocombinación e inmunoingeniería

La posibilidad de que el anticuerpo monoclonal desarrollado por este equipo internacional pudiera, una vez superados los ensayos clínicos, asociarse a otro tipo de estrategias de inmunoterapia con anticuerpos convenciales es, según Luis Álvarez Vallina, totalmente viable, ya que considera que la investigación ha demostrado que se pueden rescatar estrategias de inmunoestimulación.

La inmunoterapia, base de múltiples tratamientos.

La inmunoterapia, base de múltiples tratamientos.

“Éstas, que son muy efectivas, no han llegado al mercado porque los anticuerpos convencionales se acompañan de toxicidad no deseable. Pero, cambiando el formato del anticuerpo, se pueden llevar a cabo estrategias de inmunomodulación, que ‘pisan los aceleradores’, y que pueden ser clínicamente útiles pues están desprovistas de toxicidad.

Se abriría un abanico de asociaciones con otros anticuerpos anti-PDL1 o con vacunas terapéuticas, que “marca el futuro de la inmunoterapia y cuyo desarrollo se fortalecerá con inmunoingeniería”.

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