Un nuevo sistema despeja la incertidumbre asociada a mutaciones ‘BRCA1’ y riesgo de cáncer

Una clasificación basada en la función de miles de variantes del gen BRCA1 podría tener implicaciones clínicas en la interpretación de los test genéticos de riesgo de cáncer de mama y ovario. Este nuevo análisis se acaba de presentar en Nature.

BRCA1 es un gen de supresión tumoral humano, cuya pérdida de función se asocia con una predisposición al cáncer de mama y de ovario de aparición temprana. Aunque se han identificado miles de variantes de BRCA1, muchas de ellas se clasifican como “de significado incierto”, lo que hace que la interpretación del riesgo de cáncer sea un desafío clínico.

Lo cierto es que muchas mujeres en las que se estudia el gen BRCA para determinar su riesgo de cáncer tienen que enfrentarse a ese resultado “incierto”, lo que se traduce en que una mutación concreta no se asocia en ese momento a la aparición del cáncer, pero teóricamente podría hacerlo.

Para despejar esa incertidumbre, se propone un sistema que consiste en probar si la expresión de una variante concreta cumple su función de restablecer la reparación del ADN, que es esencial para la supresión tumoral. Jay Shendure y Lea Starita, del Departamento de Ciencias Genómicas de la Facultad de Medicina en la Universidad de Washington, en Seattle, son los autores principales de esta investigación. Greg Findlay, de la Universidad de Washington, es el primer autor.

Findlay denomina al sistema que han ideado “edición genómica de saturación”. Con la tecnología CRISPR, los científicos editan cada mutación en células humanas, que después cultivan en el laboratorio para observar su funcionamiento. “Hemos visto que puedes estudiar cambios en el BRCA1 en el laboratorio, que reflejan con sorprendente precisión lo que sucede en una persona con esa variante. Aunque estamos trabajando con células en una placa, cuando introduces los cambios en el genoma celular y observas haciendo las preguntas correctas, coincide con lo que observarías en los pacientes”, dicen estos investigadores.

Utilizaron la edición genómica con CRISPR-Cas9 para evaluar la función de casi 4.000 variantes de un solo nucleótico en trece exones claves para la función de BRCA1. Para ello necesitaron unos seis meses. Ahora dedicarán los siguientes dos años a ampliar este este sistema a todo el gen BRCA1.

Así, han identificado unos 300 polimorfismos que interrumpen la expresión en células haploides humanas (HAP1), así como más de 400 polimorfismos de mutación sin sentido (que cambian la secuencia de aminoácidos) y que en realidad no son funcionales.

Los autores señalan que el uso de la línea celular HAP1 puede no ser el modelo fisiológicamente más apropiado en comparación con otras líneas celulares; sin embargo, las altas correlaciones con evaluaciones clínicas validan los datos. Sugieren que estos hallazgos tendrán un uso clínico inmediato al interpretar el cribado genético de BRCA1.

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