Una enzima de la microbiota intestinal podría estar en el origen de la esclerosis múltiple

En la esclerosis múltiple, el sistema inmunológico ataca a la mielina, la capa protectora que envuelve a las neuronas y transmite los impulsos eléctricos en el cerebro y la médula espinal, lo que da lugar a diversos problemas neurológicos. Los científicos investigan la concurrencia de múltiples factores genéticos y ambientales para explicar el origen de la enfermedad, entre los cuales han teorizado que podría desencadenarse por moléculas liberadas por patógenos o por los microorganismos que conforman la microbiota.

Un equipo multicéntrico de investigadores, dirigido por Mireia Sospedra, responsable del Laboratorio de Neuroinmunología en el Departamento de Neurología del Hospital Universitario de Zúrich, publica hoy un estudio en Science Translational Medicine en el que identifica una nueva enzima que genera respuestas autoinmunes de los linfocitos T en pacientes con esclerosis múltiple (EM). Estas células inmunitarias también reaccionaron a una variante bacteriana de la enzima, lo que apoya la idea de que la microbiota intestinal podría ser un desencadenante de la EM. “Probablemente, los antígenos de la mielina no son los únicos autoantígenos en la esclerosis múltiple. Nuestros resultados también sugieren que los autoantígenos que desencadenan la respuesta autoinmune en esta enfermedad pueden no ser idénticos en todos los pacientes”, explica a DM Sospedra.

Mireia Sospedra (detrás), Paula Ojer-Tomas y Raquel Planas, del Hospital Universitario de Zúrich.

Mireia Sospedra (detrás), Paula Ojer-Tomas y Raquel Planas, del Hospital Universitario de Zúrich.

En el estudio, cuya primera firmante del estudio es Raquel Planas, investigadora también del referido laboratorio suizo y en el que también han participado científicos del grupo de Neuroinmunología Clínica del VHIR y del Centro de Esclerosis Múltiple de Cataluña (Cemcat), caracterizaron una molécula que desencadena respuestas en linfocitos T aislados de pacientes con EM. Estudiaron un clon de los linfocitos T previamente aislados de lesiones cerebrales por EM y encontraron que reaccionaba contra la enzima GDP-L-fucosa sintasa. Después, examinaron las células T CD4 + del líquido cefalorraquídeo de 31 pacientes con EM y descubrieron que casi el 40 por ciento de los individuos también mostraban reactividad a la enzima.

Los linfocitos T derivados del líquido cefalorraquídeo de cuatro pacientes con EM también reaccionaron a una variante de GDP-L-fucosa sintasa producida por varias especies bacterianas de la microbiota intestinal. Esta enzima participa en la fucosilación de los oligosacáridos; aunque es un proceso menos común en procariotas, parece estar involucrada en la adhesión y colonización.

Origen de la EM

El hallazgo que ahora se publica aportaría nuevos datos sobre la etiología de la EM: “La observación de que células T que infiltran el líquido cefalorraquídeo en algunos pacientes con esclerosis múltiple reconozcan de forma cruzada tanto péptidos de GDP-L-fucosa sintasa humana como péptidos de esta proteína bacteriana sugiere que la microbiota podría tener un papel desencadenante de la enfermedad activando células T autorreactivas en el intestino, que luego pueden reconocer por mimetismo molecular péptidos de la enzima humana en el sistema nervioso central”, escribe Sospedra.

La investigadora considera que este trabajo podría servir de base para desarrollar nuevos tratamientos: “Actualmente existen terapias eficaces para la EM pero el principal problema son los efectos secundarios no deseados. Estos efectos son debidos a que estas terapias tienen como diana todo el sistema inmune y no únicamente las células autorreactivas patogénicas. Una terapia que tenga como diana solo estas células sería más eficaz, tendría menos efectos secundarios y podría suministrarse al principio de la enfermedad antes de que haya discapacidad. Nuestro grupo está trabajando en una nueva terapia celular para inducir tolerancia antígeno específica utilizando eritrocitos autólogos que recubrimos con péptidos de la mielina y reintroducimos en los pacientes. En 24 horas estos eritrocitos van al hígado y bazo, entran en apoptosis y son ingeridos por células presentadoras de antígenos presentes en estos órganos que creemos presentan los péptidos de forma tolerogénica”.

Ya han comprobado que este tratamiento es seguro en un ensayo clínico cuya fase Ib están finalizando. “En 2019, iniciaremos la fase IIa y tenemos previsto incluir algunos de los péptidos inmunodominantes de GDP-L-fucosa sintasa que hemos identificado. Además, estamos caracterizando a los pacientes para ver si aquéllos con células reactivas tienen alguna particularidad en las lesiones, curso de la enfermedad…. También estamos iniciando estudios de caracterización de la microbiota en estos pacientes y una posible asociación con la dieta”.

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