Una terapia triple puede cambiar el manejo en el MM refractario

Los pacientes con mieloma múltiple que recaen tras haber recibido un régimen basado en lenalidomida pueden beneficiarse de una triple terapia con daratumumab, carfilzomib y dexametasona, lo que supondría una opción terapéutica para un grupo de enfermos con escasas expectativas de supervivencia. Los resultados de un estudio clínico multicéntrico internacional en fase Ib, que se han publicado recientemente en Blood, respaldan la seguridad de este triplete terapéutico de anticuerpo monoclonal, inmunomodulador e inhibidor del proteosoma, sugiriendo también un aumento de la supervivencia libre de progresión (que pasaría de los nueve a los dieciocho meses).

En el desarrollo de esa estrategia de tratamiento ha sido clave la participación del Hospital Universitario 12 de Octubre, de Madrid, el centro que más pacientes ha aportado a la investigación: un total de 14 enfermos, de los 80 estudiados. Joaquín Martínez-López, jefe del Servicio de Hematología del hospital madrileño e investigador del ensayo, considera que la triple terapia podría “convertirse en un estándar de tratamiento del mieloma múltiple refractario a lenalidomida”.
El estudio, denominado MMY 001, es uno de los muchos que se llevan a cabo en la Unidad de Ensayos Clínicos de Fase Temprana en Hematología (HUNET) del Hospital 12 de Octubre. Con seis años de recorrido y el respaldo de la Fundación Cris contra el Cáncer, la HUNET ha sido pionera en España como unidad centrada en exclusiva en las enfermedades hematológicas. Desde su inicio, enumera Martínez-López, hemos abierto 50 ensayos de fase I y II para diferentes cánceres hematológicos. Más de 80 pacientes han pasado por las fases I y Ib de ensayo. En total, suman 120 estudios sobre diversas malignidades hematológicas sin tratamiento eficaz.

Además del apoyo de la Fundación Cris contra el Cáncer, este equipo de médicos y profesionales sanitarios cuenta con una alianza con el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) y la Universidad Complutense de Madrid (UCM).

El hematólogo considera necesario publicar los resultados de todos estos trabajos. Más del 80% de los estudios en fase I no continúan, pero “es importante comunicar los datos, los negativos también”, para disuadir a otros investigadores de continuar por caminos infructuosos. También considera clave saber trasladar la esencia de los ensayos tempranos a los pacientes, una cuestión “delicada”. El enfermo reclutado para este tipo de estudio tiene que “entender que el tratamiento que se investiga puede no funcionar”.

La Unidad de Ensayos Clínicos en Fase Temprana en Hematología del 12 de Octubre suma ya 120 estudios desde su creación, en 2013

Así ha ocurrido con otro de los ensayos cuyos datos se han publicado recientemente. El estudio se ha centrado en la mielofibrosis primaria, una enfermedad muy poco frecuente, que se asocia a una elevada morbilidad. Esta neoplasia mieloproliferativa surge por una alteración en la célula madre hematopoyética que origina su desplazamiento desde la médula ósea a la sangre, donde alcanza diferentes órganos. Suele aparecer con una edad media superior a los 60 años y en su evolución típica progresa a una esplenomegalia que causará infecciones graves y letales.

“Es una enfermedad heterogénea, que en determinados enfermos tiene muy mal pronóstico. En los últimos años se ha probado un tratamiento, ruxolitinib, una pequeña molécula que inhibe la vía JAK. Esta vía molecular se encuentra mutada en la mitad de los pacientes, y resulta clave para la señalización por citocinas de la célula madre hematopoyética. El fármaco mejora la calidad de vida de estos pacientes y prolonga la supervivencia, pero sigue siendo una enfermedad incurable”, apunta Martínez-López.

En el estudio en fase Ib que ha llevado a cabo su grupo, y que publica Haematologica, sumaron ruxolitinib a buparlisib, un inhibidor de la vía PI3K, a su vez implicada en diferentes tipos de cáncer. “Es un ensayo multicéntrico, en el que participamos con enfermos de toda España. La combinación resultó bien tolerada y obtuvo respuesta significativa en algunos pacientes, pero la eficacia alcanzada es insuficiente como para continuar hacia un estudio en fase III”.

No obstante, los científicos indagan también en el esquema de ruxolitinib con nilotinib y prednisona para estos pacientes. Los resultados de ese tratamiento también aparecieron en Haematologica y sí sostienen la continuación a una siguiente fase de estudio, sobre la que el hematólogo se muestra esperanzado.

Más indicaciones para las CAR-T

Como no podía ser de otra manera en una unidad puntera de investigación en Hematología, el grupo de Joaquín Martínez-López tiene en marcha tres ensayos clínicos sobre terapias con células CAR-T, a los que está previsto que se sumen otros seis antes de final de año.

Uno de los estudios abiertos, un fase II pivotal, se centra en el linfoma folicular avanzado en recaída: “Hemos incluido a seis enfermos en tres meses; acabamos de dar de alta a uno de ellos”, comenta el especialista. Junto con el Hospital 12 de Octubre, solo el Virgen del Rocío, en Sevilla, participará en este estudio en España.

Los otros dos ensayos comparan de forma randomizada el trasplante de médula ósea frente al tratamiento con células CAR-T en linfoma B difuso de célula grande en primera recaída. También son estudios pivotales -marcarán la indicación- y están en fase III.

Los seis ensayos que se abrirán más adelante analizarán la eficacia de los linfocitos T modificados para expresar el receptor de antígeno quimérico (CAR) en pacientes con mieloma múltiple; linfoma B difuso de célula grande; leucemia linfática crónica, y leucemia linfoblástica aguda en adultos. En esta última indicación ensayarán un CAR-T desarrollado junto al Hospital Clínico de Barcelona. También están ultimando la parte preclínica de otro CAR-T frente a leucemia mieloide aguda y mieloma múltiple. “Buscamos que se dirija a NKG2D, un receptor activador de las células NK. Reconoce diferentes antígenos que expresan las células de varios tumores. Empezaremos con la enfermedad hematológica, pero nuestra idea es ensayarlo también en tumores sólidos, en concreto, en glioblastoma”.

Para el diseño de este tratamiento cuentan con la colaboración de la Universidad de Pensilvania, cuna de las terapias CAR, pero también trabajan con el Instituto del Cáncer Dana Farber en la consecución, más a largo plazo, de células NK modificadas con CAR. Para Martínez-López la terapia CAR está cambiando el abordaje de muchas enfermedades, pero aún tiene que perfeccionarse. “El reto ahora es conseguir que la respuesta se mantenga lo máximo posible en la mayoría de pacientes tratados”.

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